ALA-PDT治疗携带BCL11B突变免疫缺陷儿童巨大尖锐湿疣的安全性与有效性

《Photodiagnosis and Photodynamic Therapy》：ALA-PDT for Giant Condyloma Acuminatum in an Immunodeficient Child with BCL11B Mutation: Safety and Efficacy

　　

本病例系列研究（case series）强调了5-氨基酮戊酸光动力疗法（ALA-PDT）在免疫缺陷儿童尖锐湿疣治疗中的安全性及潜在优势。本研究还报道了一种此前未被报道的BCL11B基因突变（c.1585G>T），该突变属于神经相关基因变异，见于特应性皮炎样皮损中。

**论文解读：BCL11B突变相关免疫缺陷儿童巨大尖锐湿疣的ALA-PDT治疗**

## 1. 研究背景与目的

人类乳头瘤病毒（Human Papillomavirus, HPV）感染在免疫缺陷儿童中常呈现非典型临床经过。由于细胞介导免疫受损，皮损可迅速进展为广泛性、过度角化及疣状增生。传统的破坏性治疗手段，包括根治性手术切除、二氧化碳激光消融和电外科手术，在儿童患者中面临严峻挑战，常伴随严重术后疼痛、继发感染、永久性瘢痕及高复发率。当皮损累及解剖结构敏感且复杂的部位，如阴囊，治疗难度进一步增大。

5-氨基酮戊酸光动力疗法（5-Aminolevulinic Acid Photodynamic Therapy, ALA-PDT）作为一种新兴替代方案，可通过选择性诱导过度增殖的HPV感染角质形成细胞发生细胞毒性作用，同时最大程度保留周围健康组织的结构完整性，具有皮损清除率高、复发率低及美容效果良好等优点，尤其适合儿童患者及解剖敏感部位的皮损治疗。

B细胞淋巴瘤/白血病11B（B-cell lymphoma/leukemia 11B, BCL11B）是一种C2H2锌指转录因子，主要影响神经系统发育，同时对于T细胞发育和免疫稳态不可或缺。致病性BCL11B突变可同时干扰神经发育和T淋巴细胞成熟，导致智力发育障碍伴面部畸形、言语迟缓和T细胞异常（Intellectual Developmental Disorder with Dysmorphic Facies, Speech Delay, and T-cell Abnormalities, IDDSFTA）等复杂疾病。除先天性免疫缺陷外，IDDSFTA患者常出现持续性皮肤炎症，并对机会性感染表现出易感性增加。

本研究报道了一对罕见同胞姐弟，均携带BCL11B基因新发突变，其中弟弟同时罹患巨大尖锐湿疣，采用冷冻联合ALA-PDT治疗后获得满意疗效，旨在评估该治疗方案在免疫缺陷儿童中的安全性及有效性，并深入探讨BCL11B突变在皮肤病发病中的临床意义。

## 2. 主要技术方法

该研究为病例系列分析，样本来源于陆军军医大学大坪医院皮肤科收治的一对罕见同胞姐弟。研究人员采用外周血二代测序（Next-Generation Sequencing, NGS）及Sanger测序进行基因分析，测序平台为Illumina平台，数据分析利用GATK套件，比对至UCSC hg19参考基因组，并通过ClinVar、OMIM、HGMD及gnomAD数据库进行变异筛查与致病性分类。同时，研究人员结合美国国立卫生研究院高IgE综合征评分系统（NIH Hyper-IgE Syndrome scoring system, NIHES）进行临床诊断评估。治疗方面，先采用液氮冷冻治疗缩小皮损，后给予20% ALA溶液局部封包3小时，采用635 nm红光光动力设备照射20分钟，功率密度90 mW/cm2，每两周重复一次。

## 3. 研究结果

### 3.1 病例1的临床特征与治疗转归

病例1为6岁男性患儿，因阴囊部位快速进展的巨大尖锐湿疣就诊，皮损在一个月内增大至约10 cm，呈菜花状新生物。基因检测显示BCL11B基因存在杂合变异（c.1585G>T[p.Glu529*]），为大疱性表皮松解症。皮损组织HPV分型检测为HPV 11型感染。淋巴细胞亚群分析显示T细胞免疫明显缺陷，包括成熟T细胞比例降低、CD4⁺T细胞计数及比例下降、CD4/CD8比值倒置、双阴性T细胞比例增高等。患者自4个月龄起反复出现湿疹和皮肤脓肿，曾因重症肺炎两次入住ICU，外周血嗜酸性粒细胞计数及比例升高，血清IgE浓度显著升高（2600 IU/mL）。结合NIH HIES评分系统（评分54分，>40分提示高度提示HIES），临床诊断为高IgE综合征（Hyper-IgE Syndrome, HIES）。

治疗方面，先给予两次液氮冷冻治疗，阴囊疣体显著缩小，随后接受三个疗程ALA-PDT（间隔两周一次），皮损近完全清除，仅遗留轻度色素减退。随访至9个月无复发，治疗耐受性良好。在冷冻治疗一周后开始给予Dupilumab（300 mg，每4周一次，共3剂），随后因经济原因停用。Dupilumab治疗后，患儿皮肤症状明显改善，同时语言能力、睡眠质量、运动能力等神经系统表现也显著好转，反复肺炎逐渐消失，特应性皮炎缓解，FDLQI评分从26分降至4分，血清IgE从2600降至631 IU/mL，嗜酸性粒细胞计数从0.73降至0.65×10⁹/L。

### 3.2 病例2的临床特征与诊断

病例2为7岁女性，系病例1的姐姐，因全身瘙痒性红斑丘疹就诊，以面部为著，长期诊断为湿疹。体格检查可见全身散在红斑丘疹，同时存在智力障碍、言语迟缓、运动功能障碍、斜视、皮肤干燥、自闭症特征及畸形面容。基因检测同样显示BCL11B基因杂合变异（c.1585G>T[p.Glu529*]）。实验室检查示嗜酸性粒细胞比例升高（11.1%），血清IgE升高（219 IU/mL）。根据Williams诊断标准，该患者可诊断为特应性皮炎。其临床表现符合IDDSFTA特征，但不足以满足HIES诊断标准，研究人员推测其可能处于HIES早期阶段。

## 4. 讨论与结论

### 4.1 ALA-PDT在免疫缺陷儿童中的应用价值

在本病例中，传统破坏性治疗对深度免疫缺陷患儿具有极高风险，包括术后创面感染、广泛黏膜复发及毁容性阴囊瘢痕。ALA-PDT在免疫缺陷儿童中展现出独特的组织保留优势：光敏剂优先在过度增殖的HPV感染角质形成细胞中蓄积，诱导选择性凋亡，同时保留周围阴囊组织结构的完整性。ALA-PDT还可触发局部免疫原性细胞死亡并刺激局部细胞因子表达，部分代偿BCL11B突变所致全身性T细胞缺陷。冷冻治疗的减瘤作用可改善光敏剂的渗透，与ALA-PDT协同增强疗效。ALA-PDT具有靶向细胞毒性及局部免疫调节的双重机制，可能是本病例在严重先天性免疫缺陷背景下仍能获得9个月无复发疗效的关键原因。

### 4.2 BCL11B突变的临床意义

BCL11B是一种C2H2锌指转录因子，在T淋巴细胞的增殖、分化及凋亡调控中发挥关键作用，参与中枢神经系统发育。BCL11B突变与IDDSFTA及免疫缺陷49（Immunodeficiency 49, IMD 49）等综合征密切相关。本研究中报道的BCL11B变异（c.1585G>T[p.Glu529*]）为无义突变，导致BCL11B蛋白翻译提前终止，该突变位点此前从未报道。但两例患者的临床表现与典型BCL11B突变所致的IDDSFTA一致，故首先确定IDDSFTA诊断。

BCL11B突变在皮肤病中的临床角色此前尚未阐明。基础研究显示，BCL11B可通过调节角质形成细胞增殖、分化及旁分泌生长因子来影响表皮通透屏障功能；表皮特异性敲除BCL11B的小鼠可出现特应性皮炎样皮肤炎症表型并延迟创面愈合。本研究中两例患者的特应性皮炎样皮损、高IgE水平及严重感染等表现，与BCL11B突变致病性高度吻合，进一步证实该基因在皮肤病理生理学中的重要作用。

### 4.3 Dupilumab的辅助治疗作用

Dupilumab是一种靶向白细胞介素-4受体α链（IL-4 receptor alpha chain, IL4R）的人源化单克隆IgG4抗体，可同时抑制IL-4和IL-13的信号传导。本研究中，仅使用3剂Dupilumab即显著改善病例1的皮损及全身症状，包括神经系统表现的改善。虽然不能完全排除其通过调节皮肤屏障功能及局部免疫应答产生的辅助免疫调节作用，但这一观察结果提示2型炎症与神经炎症过程存在关联，Dupilumab在具有免疫或炎症成分的神经系统疾病中可能具有潜在应用价值。

### 4.4 研究结论

本研究报道了一对携带BCL11B新发突变（c.1585G>T[p.Glu529*]）的罕见同胞姐弟，其临床表型涵盖IDDSFTA、HIES/特应性皮炎及巨大尖锐湿疣。该新型突变具有多效性，可同时导致神经系统和皮肤疾病。研究证实ALA-PDT在免疫缺陷儿童尖锐湿疣治疗中具有安全性及有效性，为临床提供直接证据支持该方案在免疫缺陷人群中的应用。Dupilumab的创新性应用有效控制了皮肤炎症，促进疾病综合管理。此外，本研究深化了对BCL11B突变临床意义的理解，并倡导神经-皮肤双向干预——靶向神经系统治疗皮肤病或反之——作为一种前景广阔的新治疗范式。