阿格列汀减轻大鼠阿霉素诱导的心脏毒性：SIRT3/NRF2 通路与 miRNA-133a 的启示

《Tissue and Cell》：Alogliptin mitigates doxorubicin-induced cardiotoxicity in rats: Implications of SIRT3/NRF2 pathway and miRNA-133a

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  阿洛格利普汀通过多通路调节减轻多柔比星诱导的心脏毒性。
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  ALO 减少心脏组织中的氧化应激、炎症、凋亡和纤维化。
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  SIRT3 激活和 miRNA-133a 上调介导 ALO 的心脏保护作用。
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  在 DOX 处理的大鼠中，ALO 恢复抗氧化剂并降低心脏损伤生物标志物。

引言

多柔比星（DOX）是一种常见的蒽环类抗肿瘤药物，广泛用于包括肝脏、肺、乳腺和前列腺癌以及骨肉瘤和血液系统恶性肿瘤在内的临床应用（Kizir et al., 2024, Mohamed et al., 2018）。然而，DOX 的临床应用与对肾脏、心脏和血液的剂量依赖性不良反应有关，这构成了一个重大的临床挑战，可能会限制其有效性（Botros et al., 2024, Demir et al., 2025a; Demir et al., 2025b）。心脏拥有最大的线粒体含量，约占成年心肌细胞的 30%，并通过氧化磷酸化产生心脏细胞中约 90% 的 ATP。不幸的是，DOX 毒性的主要靶点之一是线粒体，DOX 在线粒体中积累，浓度是血浆中的 100 倍（Wu et al., 2022）。DOX 诱导的心脏毒性通常在治疗一年内出现，并进展为充血性心力衰竭，导致约 50% 的患者在 2 年内死亡（Wu et al., 2022, Zhao et al., 2023a）。

多柔比星诱导的心肌细胞丢失涉及的机制包括氧化应激、炎症、钙失调、凋亡、自噬、铁死亡、坏死性凋亡和纤维化（Octavia et al., 2012, Zhao et al., 2023a）。自由基生成是 DOX 损伤心肌的主要机制，由于心肌的抗氧化防御系统水平较低，极易受到氧化损伤。这种诱导的氧化应激信号引发炎症、凋亡和纤维化变化（El-Said et al., 2019, ?zdemir and Demir, 2025）。此外，microRNA（miRNA/miR）是一类调节转录后基因表达的短非编码 RNA 序列，在多柔比星诱导的心脏毒性中起重要作用。它们参与心脏病理学中的血管生成、凋亡和纤维化（Octavia et al., 2012, Wu et al., 2022, Zhong et al., 2023）。

沉默信息调节因子 3（SIRT3）是一种线粒体 Sirtuin，是一个具有烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性去乙酰化酶活性的 Sirtuin 家族成员。SIRT3 在调节线粒体自噬、生物能量学和 DNA 修复方面发挥重要作用（Zhong et al., 2023）。它还通过激活抗氧化酶表达来调控电子传输链活性氧的产生（Wu et al., 2022），这使得 SIRT3 能够通过可逆的赖氨酸去乙酰化缓解氧化应激和细胞凋亡（Sun et al., 2020）。此外，它在对抗心脏纤维化和炎症方面也具有保护作用（Palomer et al., 2020）。

阿洛格利普汀（ALO，图 1A），抑制二肽基肽酶 4（DDP-4），主要用作治疗糖尿病的药物。格列汀类通过胰高血糖素样肽 1（GLP-1）的增加，通过激活许多途径表现出其他生物效应（Salama et al., 2022）。既往研究记录表明，GLP-1 类似物和受体激动剂通过 SIRT3 改善氧化、凋亡和炎症信号（Eid et al., 2021, Li et al., 2019, Yuan et al., 2023, Zeng et al., 2016）。这导致了抗氧化（Bao et al., 2014）、抗炎（Mohammed, 2023）、抗凋亡（Salama et al., 2020）和抗纤维化（Moh Mohammed, 2023）效应，转化为对多个器官的保护，例如其对不同损伤的心脏保护作用（Mohammed, 2023, Salama et al., 2022）。与上述生物活性一致，ALO 已被证明可以逆转 DOX 诱导的睾丸和肾脏毒性（Alafifi et al., 2022, Fadini and Avogaro, 2011）。

然而，目前尚不清楚 ALO 是否调节 DOX 诱导的心脏毒性中的 miR-133a 和 SIRT3/NRF2 通路，以及是否有任何此类调节提供可测量的心脏保护。因此，本研究评估了 ALO 在此背景下对氧化应激、炎症、凋亡和纤维化的影响，特别关注 miRNA-133a 和 SIRT3/NRF2 信号通路的潜在作用——据作者所知，这些机制在此背景下尚未被研究。重要的是要记住，目标是根据观察到的结果提出合理的解释，而不是开发结论性的机制通路。与先前类似识别出合理途径但未直接实验验证的研究保持一致，该出版物提供了实验结果与假设机制之间的合理联系。

章节摘要

化学试剂与试剂

化学药品获取如下：ALO 和 DOX 分别来自美国密苏里州 Sigma-Aldrich 和瑞士诺华公司。而羧甲基纤维素（CMC）和盐水购自埃及开罗 ADWIC Co.。其余化学药品从 Sigma-Aldrich, St. Louis, MO 获得。所需剂量通过相应的途径给予，方法是将 ALO 和 DOX 悬浮和溶解在相应的赋形剂中；0.5% 羧甲基纤维素（CMC）钠（100 ml H₂O 中 0.5 g）以获得最终

阿洛格利普汀调节多柔比星诱导的大鼠心脏 SIRT3/NRF2 轴改变

本研究结果显示，与 C 组相比，给予 DOX 显著降低了心肌细胞 SIRT3 及其下游 NRF2 含量，分别达到 20.9% 和 32%。与 DOX 组相反，ALO 治疗显著增加了心肌细胞 SIRT3 和 NRF2 含量，分别为 2.9 倍和 2.4 倍（图 2）。

阿洛格利普汀缓解多柔比星诱导的大鼠心脏氧化应激

本研究揭示如图 3 所示，给予 DOX 诱导了氧化应激状态，表现为显著降低了 在

结论

总之，本研究结果强调了 ALO 对与 DOX 诱导的心脏毒性相关的多种分子通路的广泛影响。通过激活 SIRT3 及其下游 NRF2，ALO 可以缓解 DOX 施加的氧化应激、炎症、凋亡和纤维化以及心肌细胞的结构和超结构改变。ALO 上述效应与对 miRNA-133a 的表观遗传调节相关，这可能是 ALO 重新平衡效应的指挥家

伦理批准

本研究经达米埃塔 - 艾资哈尔大学医学院伦理委员会批准（IRB 00012367）。

CRediT 作者声明

Noura F. Elmongy：方法论，实验执行，数据收集和分析，图形和统计分析，以及写作——审查和编辑，Mohamed Ali Mahmoud Abbas：方法论，实验执行，数据收集和分析，图形和统计分析，以及写作——审查和编辑，Shimaa Zakaria Elshora：方法论，实验执行，数据收集和分析，图形和统计分析，以及写作——审查和编辑，Samah Baleegh Meawad：

利益冲突

无利益冲突

参与同意

所有作者同意参与本研究。

出版同意

所有作者阅读了稿件并同意出版。

资金

作者声明在准备本手稿期间未收到任何财务援助、资助或其他支持。

CRediT 作者贡献声明

Albatoul Allam: 项目管理，方法论，资金获取，数据整理，概念化。Atwa Asmaa: 资金获取，形式分析，数据整理，概念化。Meawad Samah: 调查，资金获取，形式分析，数据整理，概念化。Elshora Shimaa: 调查，资金获取，形式分析，数据整理，概念化。Abbas Mohamed: 资金获取，形式分析，数据整理，概念化。Elmongy Noura:

Noura F. Elmongy|Mohamed Ali Mahmoud Abbas|Shimaa Zakaria Elshora|Samah Baleegh Meawad|Asmaa H. Atwa|Albatoul Allam|Abdelsamed I. Elshamy|Zeinab A. El-Gendy