《Translational Oncology》：EORTC-1607-GITCG/ABC-09: Open-label first-line, single-arm phase II study of CisGem combined with pembrolizumab in patients with advanced or metastatic biliary tract cancer
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研究人员观察到客观缓解率（ORR）达40.8%，高于可比Ⅲ期研究。免疫检查点抑制联合CisGem的中位无进展生存期（mPFS）为8.3个月，中位总生存期（mOS）为13.4个月。早期免疫构象（CD8+/Treg）比治疗中的变化更具相关性。非缓解者（Non-R）
研究人员观察到客观缓解率（ORR）达40.8%，高于可比Ⅲ期研究。免疫检查点抑制联合CisGem的中位无进展生存期（mPFS）为8.3个月，中位总生存期（mOS）为13.4个月。早期免疫构象（CD8+/Treg）比治疗中的变化更具相关性。非缓解者（Non-R）中可见髓源性抑制细胞（MDSCs）和经典单核细胞增加所代表的免疫抑制偏移。缓解者与综合阳性评分（CPS）阳性患者以中性粒-淋巴细胞比（NLR）正常为特征。
研究背景与立题依据
胆道癌（Biliary Tract Cancer, BTC）包括胆管癌（CCA）与胆囊癌（GBC），多为晚期诊断，预后差。以顺铂联合吉西他滨（CisGem）为基础的化疗是标准一线方案，TOPAZ-1与KEYNOTE-966证实在CisGem基础上加用免疫检查点抑制剂（ICI）可改善总生存期（OS），但中位OS仍约13个月，且缺乏可靠预测性生物标志物。PD-L1表达、微卫星不稳定（MSI）高及错配修复缺陷（dMMR）在BTC中均低频，临床亟需识别获益人群与耐药机制。为此，EORTC胃肠肿瘤组（GITCG）联合晚期胆道癌（ABC）组开展EORTC-1607-GITCG/ABC-09研究，在CisGem基础上加用帕博利珠单抗，并同步进行转化医学探索。
主要技术方法
研究为开标、单臂Ⅱ期，于英、德、西三国7中心入组50例组织学确认、不可切除或转移性BTC患者（含肝内/肝门/远端CCA、GBC及壶腹癌），ECOG 0-1，基线及第6-9周采集肿瘤组织与外周血单个核细胞（PBMCs）。疗效按RECIST 1.1与iRECIST评估；PD-L1用22-C3克隆算综合阳性评分（CPS），MMR用PMS2/MSH6步进法；PBMC用流式细胞术（FACS）分析CD4+/CD8+ T细胞、Treg、PD-1状态、MDSCs及经典单核细胞；中性粒-淋巴细胞比（NLR）取基线及治疗结束（EOT）血常规计算；统计采用A'Hern单样本设计，主要终点为6个月PFS率。
研究结果
患者特征：50例中位年龄63岁，62%女性，60%为肝内CCA，66%Ⅳ期。
治疗与毒性：中位治疗34.5周，≥3级治疗相关不良事件76%，以中性粒细胞减少（30%）、贫血（24%）为主，2例治疗相关死亡。
主要终点：6个月PFS率61.2%（80%CI 51.7-69.5），未跨过预设60%下限，未达主要终点。
次要终点：mPFS 8.3个月，mOS 13.4个月，ORR 40.8%，中位缓解持续时间10.1个月，疗效数值优于历史Ⅲ期。
转化研究-分子特征：27例均为pMMR；CPS≥1或≥5者PFS/OS较长但无统计学差异，再次验证PD-L1非预测标志物。
转化研究-免疫细胞亚群：缓解者基线CD8+/Treg比高于非缓解者（26.2%对21.2%），治疗中消失；非缓解者第6-9周经典单核细胞与MDSCs增幅更大（13.8%对1.9%；13.8%对8.4%），呈免疫抑制偏移；基线CD4+PD-1+/CD8+PD-1+比例缓解者更低。
转化研究-NLR：非缓解者基线及EOT的NLR均>3（3.7、4.3），缓解者<3（2.7、2.7）；CPS阳性者治疗中NLR下降且维持<3，CPS低者NLR倍增。
讨论与结论翻译
研究人员指出，本研究虽未达6个月PFS率主要终点，但mPFS 8.3个月、mOS 13.4个月及ORR 40.8%与随机Ⅲ期相当甚至更优，支持CisGem+帕博利珠单抗在BTC一线继续探索。PD-L1与MMR未显预测价值，而基线CD8+/Treg、MDSCs/经典单核细胞动态、NLR正常及CPS阳性合并正常NLR可作为假设生成型生物标志物。早期免疫构象优于治疗中变化，非缓解者向MDSC/单核细胞驱动免疫抑制偏移。结论：EORTC-1607-GITCG/ABC-09确证了帕博利珠单抗联合化疗在晚期BTC的活性，其探索性生物标志物分析为未来前瞻性生物标志物驱动研究奠定基础。论文发表于《Translational Oncology》。
