《Vaccine》：Evaluating the influence of vaccine archetypes and epidemiological conditions on clinical trial metrics for tuberculosis vaccine candidates
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摘要
背景：在高传播环境下开展结核病疫苗试验可能提高效率，但在保护不完全的情况下，重复暴露对测得的疫苗效力的影响尚不确定。研究人员评估了疫苗特征和流行病学背景对结核病疫苗试验中疫苗效力估计值和所需样本量的影响。
方法：研究人员使用结核病自然史的随机 com
摘要
背景：在高传播环境下开展结核病疫苗试验可能提高效率，但在保护不完全的情况下，重复暴露对测得的疫苗效力的影响尚不确定。研究人员评估了疫苗特征和流行病学背景对结核病疫苗试验中疫苗效力估计值和所需样本量的影响。
方法：研究人员使用结核病自然史的随机 compartmental 模型（随机分区模型）模拟了假设性结核病疫苗的临床试验。研究人员考虑了赋予针对感染和/或疾病的“渗漏性”（每次暴露降低50%风险）与“全或无”保护的疫苗，这些疫苗在QuantiFERON Gold Plus（QFT）阳性、阴性或混合人群中评估，其年感染风险（ARI）分别为2%（中等负担；发病率400/100,000）、5%（高负担；800/100,000）或50%（极高负担；4500/100,000），包括仅针对感染的保护。研究人员根据每种疫苗原型和流行病学环境，比较了疫苗效力估计值以及检测差异的统计功效（按样本量分层）。
结果：模拟试验中，无论保护类型是全或无还是渗漏性，单独针对疾病或同时针对感染和疾病提供保护的疫苗在不同流行病学环境下给出的效力估计值相似。最大的降低出现在针对感染和疾病均提供渗漏性保护的疫苗、且受试者为QFT阴性的情况下，其效力从中等ARI时的75%降至极高ARI时的67%（相对降低11%）。仅通过预防感染发挥作用的疫苗下降更为显著，从50%降至36%（相对降低28%）。然而，在极高ARI环境下进行的试验，达到90%功效所需的参与者数量比中等ARI环境少80%–96%。
解读：虽然具有渗漏性针对感染和疾病保护的疫苗在极高ARI环境下测试时可能适度低估效力，但在此类环境中，试验可以以极小的一部分样本量获得充分的统计功效。此外，试验可以纳入QFT阴性和阳性个体的混合人群，从而提高结果的普适性。
论文解读：结核病疫苗临床试验指标评估——疫苗原型与流行病学条件的影响
一、研究背景与问题
结核病仍是单一传染病导致死亡的首要原因，其发病率和死亡率下降速度缓慢，难以实现世界卫生组织终结结核病战略的阶段性目标。卡介苗（BCG）是目前唯一可用的结核病疫苗，但仅能保护幼儿免受重症播散性结核病，对全球结核病负担主要集中的成人群体几乎无保护作用。开发针对青少年和成人的新型结核病疫苗是控制结核病的关键。尽管已有十余种候选疫苗处于不同研发阶段，但仅有M72/AS01E在2b期试验中展示了针对疾病的保护效力（在QuantiFERON阳性、即既往感染过结核分枝杆菌（Mtb）的人群中降低50%的发病风险）。其3期试验预计耗资5.5亿美元，且因需要大规模、长周期投资而延误了五年以上。
临床试验耗时且昂贵的关键原因之一是，即使在结核病高负担社区，年发病率通常也低于1%。在M72/AS01E的2b期试验中，安慰剂组的年发病率为0.6%，而mRNA-1273新冠疫苗的关键3期试验中安慰剂组年发病率为6%。在高风险人群中开展结核病疫苗试验可能加速疫苗许可，并降低成本，从而评估更多候选疫苗。然而，此类试验也存在科学风险，特别是被剥夺自由人群（PDL）这一潜在受试群体。PDL的结核病发病率通常为周边社区的10倍以上。伦理学家认为，将PDL排除在科研之外本身也有害，既剥夺了他们从研究中获益的机会，也剥夺了自主决定是否参与的权利。但将高负担人群纳入试验可能带来科学问题：疫苗常被假设为“全或无”保护（即部分个体获得完全保护，其余无保护）或“渗漏性”保护（即所有接种者每次暴露时均有部分保护）。渗漏性保护在反复暴露下可能被削弱，在极高传播环境中，一种在低年感染风险（ARI）环境下有效的疫苗可能显得无效或效力降低。为此，研究人员建立了结核病自然史和疫苗接种的数学模型，模拟不同疫苗作用机制和不同流行病学环境下的临床试验，以评估疫苗效力估计值和统计功效。
二、研究方法概述
研究人员建立并校准了基于已发表模型的结核病自然史随机分区模型（compartmental model），将个体分为易感（S）、早期感染（E）、后期感染（L）和活动性结核病（D）四个状态，用随机差分方程描述状态转换。模型考虑了“全或无”（AoN）和“渗漏性”（leaky）两种保护模式，以及针对感染的保护（POI）、针对疾病的保护（POD）或两者兼有。疫苗效力分别设为50%（同时针对感染和疾病时按乘法合并，预期疾病效力为75%）。流行病学情景包括中等负担（ARI 2%，发病率400/100,000，感染率40%）、高负担（ARI 5%，发病率800/100,000，感染率55%）和极高负担监狱（ARI 50%，发病率4500/100,000，感染率70%）。模型通过校准疾病进展率乘数使模拟发病率匹配目标值。模拟对象为QFT阳性、QFT阴性或按人群感染率混合的队列，每组样本量设为1500人（部分分析用450和300人），试验时长3年，进行5000次随机模拟。观察疫苗效力=1?疫苗组发病率/安慰剂组发病率，使用两样本Poisson检验计算统计功效（α=0.05）。此外还进行了敏感性分析，包括QFT阴性个体效力降低33%或50%的情况，以及替代模型结构（早期感染状态可再感染并增加快速进展风险）。研究代码公开于GitHub。
三、研究结果
1. 不同流行病学环境下的疫苗效力估计
在1500人/组的假设试验中，安慰剂组3年结核病结局数随发病率升高而增加：中等负担31例、高负担43例、极高负担168例。按当地QFT流行率招募混合人群会减少终点事件数，中等负担下减少42%，高负担下减少16%，极高负担下无减少。对于仅针对疾病的疫苗，在不同流行病学环境和队列中观察到的疫苗效力无显著差异。对于同时保护感染和疾病的疫苗，QFT阳性和混合队列中的效力随ARI增加而适度上升（例如全或无疫苗在QFT阳性参与者中从52%升至62%），因为预防感染同时预防了再感染。在QFT阴性人群中，同时具有渗漏性抗感染和抗疾病保护的疫苗在极高负担环境下效力（中位数67%）比高负担（74%）和中等负担（75%）环境有所降低，相对降低11%。最敏感的疫苗原型是仅针对感染保护的疫苗：在QFT阴性参与者中，其抗病效力在中等和高ARI时为50%，但在极高ARI时降至36%（相对降低28%）。而在QFT阳性参与者中，该疫苗在低ARI时效力接近零（3%和6%）。
2. 统计功效与样本量
虽然渗漏性疫苗在极高ARI下效力略有下降，但统计功效随ARI增加而大幅提升。例如，针对疾病的渗漏性疫苗在QFT阳性人群中达到90%功效所需每臂样本量为：中等ARI 3269人、高ARI 2392人、极高ARI 665人。四种疫苗原型下，各环境所需样本量范围分别为2941–3269、1930–2392和347–665人。所有疫苗原型中，给定样本量下统计功效与ARI正相关。在混合QFT阳性和阴性人群的环境中，差异更为显著。例如，全或无疫苗在QFT阳性人群中达到90%功效需要极高ARI时548人/臂、中等ARI时3032人/臂；若按当地QFT流行率招募混合人群，则需要极高ARI时470人（减少14%）、中等ARI时5500人（增加81%）。对于同时保护感染和疾病的疫苗，在极高ARI的QFT阴性人群中，仅需202人/臂即可达到90%功效；而仅防感染疫苗则需要867人/臂。在较小样本量（300–450人/臂）下，效力中心估计值变化不大（66.3%–66.6%），但95%置信区间从57%–74%扩宽至44%–85%，且效力低于50%的试验比例从0%升至6%。
3. QFT阴性个体效力降低的敏感性分析
当假设疫苗在QFT阴性个体中的效力为QFT阳性个体的50%时，统计功效下降，但在极高传播环境中的混合QFT人群试验仍远比在中高传播环境中仅招募QFT阳性个体的试验高效。
4. 替代模型结构的敏感性分析
在允许早期感染状态再感染并增加快速进展风险的替代模型下，渗漏性抗感染和抗疾病疫苗在QFT阴性队列中的效力在不同ARI间差异不大（中等75%，极高73%）。在QFT阳性人群中，极高ARI下的效力（66%）高于中等ARI（52%），因为再感染驱动的感染更多，且疫苗提供了两次保护机会。全或无与渗漏性原型在该替代模型下结果相似。
四、讨论与结论
研究结果支持在极高传播环境（如监狱）中开展结核病疫苗试验。虽然渗漏性保护会低估效力，但降低幅度有限（最敏感的原型相对降低28%），且统计功效的大幅提升可完全弥补这一偏差。在极高ARI环境下，同时针对感染和疾病的疫苗在QFT阴性个体中可减少85%以上的样本量。纳入QFT阴性个体具有可行性：虽然监狱中约70%的人QFT阳性，但巴西入狱者约90%在入狱时QFT阴性，在入狱时招募可丰富合格参与者。随访期间转阳者应提供预防性治疗。PDL中估计的效力可能涉及普适性问题，许可后可能需开展效果研究。
研究局限性包括：使用简化的结核病自然史模型，未完全捕捉影响疾病风险和疫苗效力的复杂性和异质性；假设QFT状态准确反映感染状态（实际中QFT敏感性和特异性不完美）；假设抗感染和抗疾病保护独立；渗漏性疫苗的观察效力随时间变化可能违反比例风险假设。
结论部分翻译：每年有超过一百万人死于结核病，开发有效疫苗是重要的优先事项。加快临床试验可以提高发现新疫苗有效并推广给有需要人群的可能性；然而，必须通过最大限度减少II类错误风险——即有效疫苗被不适当地判定为无效——的方式来进行。研究人员的结果表明这种错误不太可能发生。通过模拟具有不同保护特征的假设疫苗在特定流行病学场景中的临床试验，发现虽然具有渗漏性抗感染和抗疾病保护的疫苗在极高感染压力人群（如被剥夺自由者）中会导致较低的观察效力，但这些降低是适度的。此外，在此类环境中进行的试验所需参与者数量比许多社区环境中的试验少80%–96%，并且可以在QFT阴性和QFT阳性个体混合的人群中进行，从而提高结果的普适性。综合来看，研究结果表明结核病疫苗试验可以在高传播环境中开展，而不会实质性损害试验有效性或疫苗效力估计的准确性。该论文发表于《Vaccine》。
