RSVpreF疫苗母体接种与妊娠期高血压疾病风险：一项系统评价与荟萃分析

《Vaccine》：Maternal vaccination with RSVpreF and risk of hypertensive disorders of pregnancy: a systematic review and meta-analysis

　　

背景

双价呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）融合前F蛋白疫苗（RSVpreF）于2023年8月在美国获批用于孕期接种，以预防婴儿RSV相关下呼吸道疾病。关键性III期试验发现妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）存在数值上的不均衡，但未达到统计学显著性；此后上市的观察性研究报告了不一致的结果。研究人员开展了一项系统评价与荟萃分析以评估该关联。

方法

研究人员检索了MEDLINE、Embase、CENTRAL、Scopus、ClinicalTrials.gov和WHO ICTRP，检索时间从建库至2026年1月26日，纳入随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）和观察性研究，比较RSVpreF疫苗接种者与未接种或接受安慰剂的孕妇的HDP结局。未校正风险比（risk ratios，RRs）采用随机效应模型合并；观察性研究的校正估计值采用逆方差法分别合并。本研究已在PROSPERO注册（CRD420251026835）。

结果

共纳入9项研究（3项RCTs，6项回顾性队列研究；n = 148,267）。RSVpreF疫苗接种与总体HDP风险小幅但统计学显著增加相关（RR 1.08，95% CI 1.02–1.13；p = 0.004；I2 = 44%），该关联主要由观察性研究组驱动（1.08，1.02–1.14；I2 = 61%）；RCTs显示方向一致但未达到显著性的RR（1.12，0.87–1.43；I2 = 0%）。该关联可归因于妊娠期高血压，先兆子痫/子痫未见显著关联。

结论

母体RSVpreF疫苗接种与HDP小幅增加相关，该增加可归因于妊娠期高血压，且主要由观察性研究驱动，其中残余混杂仍可能存在。婴儿RSV预防的获益仍然显著，这些发现支持继续开展上市后监测并促进知情共享决策。

论文解读：母体RSVpreF疫苗接种与妊娠期高血压疾病风险的系统评价与荟萃分析

一、研究背景与问题提出

呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）是全球婴儿下呼吸道疾病住院的首要原因，重症疾病负担集中于出生后最初数月。RSV疫苗的研发经历了漫长而曲折的历程。20世纪60年代，甲醛灭活RSV疫苗不仅未能保护婴儿，反而在自然感染时引发增强型呼吸道疾病，导致住院和死亡事件，使得后续疫苗开发长期持谨慎态度。结构生物学的进展为该领域带来突破：将RSV融合（fusion，F）蛋白稳定于融合前构象，使设计能够激发强效中和抗体的亚单位疫苗成为可能。2023年8月，双价RSVpreF疫苗成为首个获批用于孕期接种以预防婴儿RSV相关下呼吸道疾病的疫苗。此前，一种结构相似的候选疫苗因中期分析显示疫苗组早产过多而终止临床试验。在获批RSVpreF疫苗的III期试验中，疫苗组早产发生率高于安慰剂组，虽未达到统计学显著性，但现有数据不足以确立或排除因果关系。该试验还发现两组间妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）存在数值不均衡，同样未达到统计学显著性。美国食品药品监督管理局将获批妊娠窗口收窄至32至36周，并要求开展上市后研究以进一步评估这两项信号。HDP包括妊娠期高血压、先兆子痫、子痫和HELLP综合征（溶血、肝酶升高和血小板减少），全球约10%的妊娠受累，占孕产妇死亡的15%。与可通过收窄妊娠窗口得以部分缓解的早产不同，HDP理论上可在妊娠晚期任何时间发生，而分娩仍是其确切治疗手段，因此任何疫苗相关的HDP风险增加都将影响分娩时机，进而影响与早产相关的新生儿发病。由于此前的随机对照试验样本量有限、事件数少，上市后观察性研究结果不一致，研究人员开展了一项系统评价与荟萃分析，综合RCTs和上市后观察性研究的证据，评估母体RSVpreF疫苗接种与HDP之间的关联。该研究发表在《Vaccine》。

二、主要技术方法

本系统评价遵循PRISMA 2020指南进行，并在PROSPERO注册（CRD420251026835）。研究人员系统检索了MEDLINE、Embase、CENTRAL、Scopus、ClinicalTrials.gov和WHO ICTRP等数据库，检索截止日期为2026年1月26日，同时检索灰色文献和监管机构网站。两名研究人员（AA＆ML）独立使用ASReview（基于主动机器学习的筛选工具）进行标题和摘要筛选，采用随机森林分类器与SBERT特征提取（RF+SBERT），并应用数据驱动的停止标准。数据提取由两名 reviewers 独立完成并交叉核对。纳入标准为：①纳入任何年龄或孕周的孕妇且至少接种一剂获准用于孕期的RSVpreF疫苗的研究；②将母体结局与未接种（安慰剂或未接种）孕妇进行比较的研究；③报告HDP相关母体安全性结局或不良事件的研究。结局定义方面，优先提取研究定义的复合HDP结局；仅报告单项组分的研究，将妊娠期高血压、先兆子痫、子痫和HELLP综合征事件数相加得出复合HDP。荟萃分析采用RevMan Web软件，以随机效应模型（DerSimonian-Laird法）合并未校正风险比（RR）；观察性研究的校正估计值采用log RR尺度上的通用逆方差法单独合并。亚组分析按研究设计（RCTs vs 观察性研究）分层。采用I2统计量和Cochran Q检验评估异质性，通过漏斗图目测和Egger检验评估发表偏倚，并进行逐一剔除法敏感性分析。偏倚风险评估方面，RCTs采用Cochrane偏倚风险评估工具2.0（RoB 2），观察性研究采用非随机干预研究偏倚风险评估工具（ROBINS-I），并使用robvis工具进行可视化。样本队列来源包括：美国疫苗安全数据链（Vaccine Safety Datalink）、法国国家健康数据系统（SNDS）、TriNetX全球电子健康记录数据库、美国FDA Sentinel关联行政医疗记录（覆盖5个美国健康计划）、犹他州全州免疫信息系统（USIIS）、纽约市两家医院的电子健康记录，以及三项跨国多中心RCTs。

三、研究结果

3.1 研究筛选与纳入研究特征

电子数据库检索共识别6543条记录，另有1条来自免疫实践咨询委员会的报告。去重及标题/摘要筛选后，130篇全文报告接受资格评估，其中118篇被排除。12项研究初步满足纳入标准，随后排除3项：2项因报告同一临床试验，1项因人群与更大规模研究重叠。最终纳入9项研究：3项RCTs和6项观察性研究。RCTs包括：IIb期试验（NCT04032093，406名孕妇，提供初步免疫原性和安全性数据）、III期MATISSE试验（NCT04424316，7420名24至36周孕妇，作为支持监管批准的关键性试验）、III期MORISOT试验（NCT06325657，343名感染HIV的南非孕妇）。观察性研究方面，DeSilva等基于疫苗安全数据链开展目标试验模拟（26,948人）；Gabet等分析法国国家健康数据系统（49,782人）；Kitano等分析TriNetX数据库（22,530人，来自75家医疗机构）；Michnick等使用Sentinel相关行政医疗记录（13,714人，5个美国健康计划）；Solsman等将犹他州出生和胎儿死亡证明与免疫信息系统关联（24,213人）；Son等分析纽约市两家医院电子健康记录（2,973人）。总样本量为148,267名孕妇。母体年龄在各研究间大致相似（均值29–33岁，中位数27–35岁），RCTs中接种时孕周为24–36周，上市后研究为获批的32–36周窗口。

3.2 纳入研究的偏倚风险

三项RCTs在所有五个领域均被评为低偏倚风险。观察性研究中，Gabet和DeSilva两项被评为低风险，Michnick和Son两项因残余混杂和参与者选择问题被评为中度风险，Kitano和Solsman两项因混杂控制有限被评为严重风险。

3.3 RSVpreF疫苗接种与HDP的关联

在MATISSE试验中，疫苗组HDP发生率为3.0%，安慰剂组为2.6%。一项限于早产分娩者的二次分析报告HDP率为20.4%对14.5%（RR 1.40；95% CI 0.89–2.20）。6项观察性研究的总体HDP点估计值均高于1.0，其中两项排除了空值：DeSilva等报告的校正风险比为1.09（95% CI 1.03–1.15）；Son等通过时间依赖性Cox回归处理不朽时间偏倚后，风险比为1.43（95% CI 1.16–1.77）。敏感性分析中，Kitano等在将接种窗口扩大至28–36孕周时报告风险增加（OR 1.09；95% CI 1.03–1.15），并将接种确定限制于手术代码时风险增加（OR 1.16；95% CI 1.11–1.20）；Gabet等在仅限于接种过百日咳疫苗的妇女的分析中发现，≤32孕周接种者先兆子痫风险增加（加权发病率比1.73；95% CI 1.06–2.83）。

3.4 荟萃分析结果

合并未校正RR，RSVpreF疫苗接种与HDP风险统计学显著增加相关（RR 1.08；95% CI 1.02–1.13；P = 0.004；I2 = 44%）。逐一剔除法分析显示主要发现稳健，合并估计值范围为1.04至1.12，无单项研究过度影响总体结果。按研究设计分层，RCTs（RR 1.12；95% CI 0.87–1.43；I2 = 0%）和观察性研究（RR 1.08；95% CI 1.02–1.14；I2 = 61%）均显示相同方向效应，但仅在观察性研究层达到统计学显著性。

3.5 校正分析

6项观察性研究报告了通过倾向评分或多变量回归校正潜在混杂的校正估计值，合并估计值与主要分析方向一致（RR 1.07；95% CI 1.00–1.15；I2 = 57%）。

3.6 妊娠期高血压

在报告妊娠期高血压的7项研究中（n = 71,516），RSVpreF疫苗接种与9%的风险增加相关（RR 1.09；95% CI 1.04–1.13；P < 0.0001）。

3.7 先兆子痫/子痫

在报告先兆子痫/子痫的7项研究中（n = 74,270），未观察到与RSVpreF疫苗接种的显著关联（RR 1.04；95% CI 0.89–1.21；P = 0.62），但异质性较高（I2 = 80%；P < 0.0001）。

3.8 发表偏倚

漏斗图目测未见明显不对称，Egger检验未提示发表偏倚证据（P = 0.45）。

四、总结与讨论

本系统评价与荟萃分析纳入了9项研究、近15万名孕妇，发现母体RSVpreF疫苗接种可能与妊娠期高血压疾病小幅增加相关（RR 1.08）。该关联主要由观察性研究驱动，RCTs方向一致但未达统计学显著性，可能与RCTs事件数少且仅纳入无已知并发症风险的低危孕妇有关。关联似乎特异于妊娠期高血压，先兆子痫/子痫未见显著增加。在MATISSE试验中早产分娩的参与者中，疫苗组HDP率为20.4%对安慰剂组的14.5%（RR 1.40），差异未达统计学显著性且来自小样本事后亚组分析，但HDP是医学指征性早产的主要适应证，这两个结局之间的关系值得未来研究探讨。

与GSK母体疫苗的比较显示，不同RSV疫苗产生了不同的安全性特征：GSK RSVPreF3-Mat项目因III期试验显示早产增加而终止，而辉瑞制剂未出现该信号，尽管两种融合前F蛋白结构相似。先前将不同平台III期试验合并的荟萃分析报告妊娠期高血压合并RR为1.10（95% CI 0.89–1.36），未达统计学显著性。被动监测方面，疫苗不良事件报告系统识别出早产的失衡信号，主要发生在32至37孕周，鉴于HDP是医源性早产的主要原因，这一发现可能与本荟萃分析识别的HDP信号有关。既往其他孕期疫苗的研究表明，流感疫苗和Tdap疫苗接种与HDP无一致关联，而mRNA COVID-19疫苗在20孕周前接种与妊娠期高血压和先兆子痫-子痫-HELLP综合征风险升高相关但未达统计学显著性，另一研究报道受孕前后或孕早期接种COVID-19疫苗与HDP小幅增加相关，主要驱动因素为妊娠期高血压，效应大小与本研究中RSVpreF的观察结果相似。

生物学机制方面，疫苗相关胎盘血管功能障碍的机制仍属推测。先兆子痫被认为源于妊娠早期螺旋动脉重塑不足，导致胎盘缺血及下游全身炎症和内皮反应。疫苗诱导的短暂细胞因子释放和免疫激活通常自限且较自然感染温和。RSVpreF是否引发独特的炎症特征、免疫复合物形成是否会损害胎盘灌注、或疫苗接种是否会暴露易感个体的既有内皮脆弱性，目前均属未知。

临床意义方面，尽管本荟萃分析中观察到的相对风险增加幅度较小且限于妊娠期高血压，但婴儿RSV预防的获益仍然显著。对于基线高血压疾病风险已升高的孕妇，如有慢性高血压史、既往先兆子痫史或多胎妊娠者，接种后可能值得加强监测；当前证据不足以建议在任何群体中放弃接种。直接给予婴儿的长效单克隆抗体为婴儿保护提供了替代途径，实际预防策略选择将取决于可及性、成本效益、个体母体风险特征以及临床和患者选择。

本研究的优势在于对迄今为止所有RSVpreF母体接种后HDP风险相关研究进行了全面评估，纳入RCTs和多种真实世界数据来源，不同方法学设计产生了一致估计，大样本量和多国数据库代表性增强了结论的推广性。局限性方面：观察性研究对残余混杂敏感，健康接种者效应可能低估真实关联，而对高危妊娠优先推荐接种可能高估；不朽时间偏倚是具体关注点；RCTs从24孕周起入组而观察性研究覆盖获批的32–36周窗口，限制直接可比性并可能造成异质性；MATISSE试验中双臂HDP率远低于人群水平，反映入组了COVID-19疫情期间产前保健利用异常的低危人群，可能削弱检验效能；HDP结局定义异质性可能引入偏倚。

研究结论为：母体RSVpreF疫苗接种与HDP风险小幅增加相关，该关联主要归因于妊娠期高血压，且主要由观察性研究驱动，其中残余混杂仍可能存在。这些发现支持通过上市后监测继续警惕，并在当前批准窗口内审慎考虑接种时孕周选择。