《World Allergy Organization Journal》：Analyzing the clinical profile and potential biomarkers to differentiate idiopathic angioedema from hereditary or mast cell-mediated angioedema
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目的：特发性血管性水肿（AE-UN）是一种异质性、基于排除的临床类别，而非单一疾病实体。目前被归为AE-UN的患者其临床特征与潜在探索性标志物仍知之甚少。本研究旨在评估符合现行AE-UN诊断定义的选定队列中的临床特征与实验室介质。方法：研究人员通过逐步诊断路径
目的：特发性血管性水肿（AE-UN）是一种异质性、基于排除的临床类别，而非单一疾病实体。目前被归为AE-UN的患者其临床特征与潜在探索性标志物仍知之甚少。本研究旨在评估符合现行AE-UN诊断定义的选定队列中的临床特征与实验室介质。方法：研究人员通过逐步诊断路径将16例AE-UN患者与20例遗传性血管性水肿（HAE）、20例肥大细胞介导性血管性水肿（AE-MC）及24名健康对照进行比较。AE-MC分类需满足复发性血管性水肿伴或不伴风团、C4与C1-抑制剂水平正常，以及对肥大细胞导向治疗（包括临床需要时最高四倍标准剂量H1-抗组胺药、糖皮质激素或标准剂量omalizumab（4–6个月））具有确切临床应答。无此类应答且未确诊HAE、药物诱导血管性水肿或其他已知病因者归为AE-UN。分析基线特征、治疗及实验室因素，包括经ELISA测定的炎症、内皮功能障碍与丝氨酸蛋白酶血清标志物。结果：AE-UN病程短于AE-MC与HAE（2.26年 vs 3.02年 vs 15.78年，p<0.0001），但危及生命发作频率高于AE-MC（25% vs 10%）。面部水肿在AE-UN最常见（68.75%）。各血管性水肿亚型间年龄与性别无显著差异。IgG4水平在AE-UN高于其他组，与HAE差异有统计意义（p=0.049）。Ang-1、Ang-2与Tie-2在所有血管性水肿中均显著高于对照，而Ang-2/Ang-1比值降低。AE-UN的成纤维细胞活化蛋白（FAP）浓度显著低于AE-MC与HAE，tPA与PLA2G7差异不显著。结论：较低FAP水平可作为该选定AE-UN队列的探索性生物标志物候选，而非同质疾病的诊断标志物。Ang-1、Ang-2与Tie-2在各组均升高。因样本量小、AE-UN排除性质及再分类可能，结果应视为假设生成性。
研究背景方面，血管性水肿（AE）是由血管通透性增加导致的皮下和/或黏膜下非瘙痒性非凹陷性肿胀，可伴或不伴风团，已知介质包括缓激肽和/或组胺，但相当比例病例机制不明，依据DANCE共识归为特发性血管性水肿（AE-UN）。AE-UN既非统一病理实体，亦缺乏可靠标志物以鉴别遗传性血管性水肿（HAE）与肥大细胞介导性血管性水肿（AE-MC），且急诊处置困境突出。为此，研究人员在北京协和医院开展病例对照研究，纳入56例复发性AE成人患者（AE-MC 20例、AE-UN 16例、HAE 20例）与24名健康对照，通过逐步诊断路径分组，描述临床谱并探索血管完整性、丝氨酸蛋白酶及炎症相关血清介质，以生成机制假设。结论指出，较低FAP是选定AE-UN队列的探索性标志物候选，Ang-1、Ang-2、Tie-2为血管性水肿共性升高标志；因AE-UN异质且排除性，发现属假设生成性质。论文发表于《World Allergy Organization Journal》。
主要关键技术方法概括：研究人员采用2023年1月至2025年3月北京协和医院变态反应科门诊前瞻性招募的中国成人复发性血管性水肿队列（18–70岁），以逐步诊断路径分为HAE（C1-INH与C4低）、AE-MC（C4/C1-INH正常且对肥大细胞导向治疗应答）、AE-UN（排除已知因且无可信肥大细胞模式）；采集基线临床数据，用ELISA检测血清Ang-1、Ang-2、Tie-2、FAP、E-selectin、tPA、PLA2G7及常规C4、C1-INH、VEGF、IgG4等；统计用GraphPad Prism 9行ANOVA、Kruskal-Wallis、χ2检验，p≤0.05为显著。
研究结果部分， demographics and clinical features（人口学与临床特征）显示三组年龄性别无差异；AE-MC过敏共病与并发荨麻疹最多，HAE家族史最高，AE-UN病程最短（2.26年）且25%有咽喉/舌/悬雍垂等危及生命发作，面部水肿占68.75%，发作触发多未知。Laboratory parameter analysis（实验室参数分析）表明AE-UN的IgG4高于HAE（p=0.049），C1-INH与C4仅HAE降低，VEGF仅HAE升高，余C3、IgE、嗜酸粒、ANA无组间显著差异。Prescribed treatment strategy（治疗方案）中AE-UN最多用add-on治疗（56.25%，含糖皮质激素为主），抗组胺单药次之；HAE多用danazol与icatibant；AE-UN中个别用icatibant、FFP、omalizumab。Potential serum biomarker immunoassays（潜在血清标志物免疫测定）显示Ang-1、Ang-2、Tie-2在所有AE组高于对照而Ang-2/Ang-1比值下降，E-selectin、PLA2G7、tPA无差异；FAP在AE-UN显著低于AE-MC（p=0.034）与HAE（p=0.030）且低于对照（p=0.003），AE-MC与HAE间无差，FAP与年龄、性别、病程、IgG4、VEGF不相关。
讨论部分总结：研究人员指出本研究为中国首个聚焦AE-UN临床实验室谱的报道，核心发现为AE-UN病程短、25%危及生命发作、IgG4偏高、FAP偏低，Ang-1/2与Tie-2共性升高。IgG4升高机制未明，FAP降低支持其作假设生成性标志而非诊断标志，既往文献提示FAP在HAE与AE-MC上调故AE-UN低值反映异质背景。Ang/Tie-2变化与血管不稳定一致，E-selectin与PLA2G7未显区分力。治疗上AE-UN缺乏共识，本队列多见add-on与抗组胺，个别用缓激肽通路药暗示机制混合。局限性含单中心小样本、AE-UN排除性致再分类可能、未全员行基因检测排除HAE-nC1INH、未分发作期/缓解期、未能绝对排除肥大细胞参与。结论翻译：本研究在中国队列比较AE-UN、AE-MC、HAE之临床实验室特征，降低的FAP可作选定AE-UN队列之有前景探索性生物标志物候选，Ang-1、Ang-2、Tie-2或为血管性水肿共性标志；但AE-UN仍属异质排除类别，发现不应被解释为确立同质疾病实体或确定诊断标志物，需更大规模多中心含全面基因检测与纵向随访研究方利临床转化。
