CRACD基因的缺失促进了胃癌中由缺氧诱导的免疫逃逸机制

《Nature Communications》：CRACD loss drives hypoxia-induced immune escape in gastric cancer

摘要

黏液性胃癌（MGC）是一种具有特定组织学特征的亚型，其预后较差，对化疗和免疫治疗的反应也有限。CRACD是一种调控肌动蛋白聚合的蛋白质，在胃癌中常常失活，尤其是在黏液性亚型中更为明显。我们的研究发现，通过基因工程手段，将 Cracd 基因敲除并与 Kras 突变及 Trp53 基因缺失共同作用于小鼠胃类器官中，可诱导黏液细胞的塑性变化，破坏上皮细胞完整性，并促进肿瘤细胞的免疫逃逸。具体机制如下：CRACD 的失活导致肌动蛋白调控紊乱，进而激活 NF-kB/COX2 信号通路及 NADPH 氧化酶依赖性的活性氧（ROS）生成。由此产生的氧化应激稳定了 HIF1α 的表达，并使 PD-L1 蛋白过度激活，从而破坏了抗肿瘤免疫反应。通过药物抑制 HIF1α 或 PD-L1 可恢复免疫监视功能并抑制肿瘤发生。临床分析显示，患者来源的类器官和组织微阵列数据表明 CRACD 与 PD-L1 表达之间存在负相关关系。这些发现表明，CRACD 的失活是黏液性胃癌中肿瘤细胞塑性和免疫逃逸的关键机制，进一步提示 HIF1α-PD-L1 通路可能是 CRACD 失活型胃癌的治疗靶点。