《British Journal of Cancer》：Why early pathology input matters in biologically rich cancer trials
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病理学（pathology）在诸多由生物学驱动的癌症临床试验中居于核心地位。以生物标志物为主导的研究和转化研究（translational studies）依赖于稳健的组织标本路径、细胞和分子检测、病理学衍生的终点指标，以及对发现科学（discovery sc
病理学（pathology）在诸多由生物学驱动的癌症临床试验中居于核心地位。以生物标志物为主导的研究和转化研究（translational studies）依赖于稳健的组织标本路径、细胞和分子检测、病理学衍生的终点指标，以及对发现科学（discovery science）结果的临床意义阐释。在试验依赖肿瘤标本、生物标志物定义的资格标准或机制导向终点的情况下，病理学专业知识应在方案、预算和检测方法确定之前尽早嵌入。早期病理学参与可增强可行性、标本治理（specimen governance）、检测选择、质量保证以及所采集样本的长期价值。在英国，临床试验病理学顾问组（Clinical Trials Pathology Advisory Group, CT-PAG）现隶属于新成立的大不列颠及爱尔兰病理学会临床试验病理学小组委员会（Pathological Society of Great Britain and Ireland Clinical Trials Pathology subcommittee），为提交前专家评审提供了实用途径。本观点文章（Perspective）认为，病理学是富含生物学信息试验的核心基础设施，将发现科学与临床转化连接起来。
**病理学现已成为试验架构的组成部分**
许多癌症试验团队，尤其是成熟临床试验单位内的团队，在试验开发过程中已经严格纳入病理学和实验室专业知识。因此，挑战不在于纠正病理学参与的缺失，而在于确保在组织、细胞或分子数据为研究核心的任何场景中，合适的专业知识能够早期且持续地获得。在此背景下，病理学并不局限于诊断。病理学家参与分类、分期、生物标志物解读、资格评估、反应评估和终点评价。在生物标志物主导的、适应性设计、伞式试验和机会窗研究中，病理学衍生指标可能定义主要或关键次要终点，而不仅仅作为探索性分析。病理学家还可与外科医生、介入放射科医生、肿瘤科医生、癌症生物学家、试验管理人员和实验室科学家等关键临床试验利益相关者合作，就下游分析所需标本的数量、质量和处理提供建议，从而支持组织获取策略。
这种多学科规划有助于将临床采样与试验的科学目标和决策点对齐。它可以减少可避免的重复操作，保护患者护理所需组织，最大程度减少因材料不足导致的筛查失败，并确保检测和反应评估能够在招募、治疗分配和继续/终止（go/no-go）决策所需的时间范围内可重复地完成[1,2,3,4,5,6]。当试验依赖生物材料时，病理学参与因此成为试验架构的一部分：它将临床问题、标本路径、检测方法、终点指标和试验决策时机编织在一起。
**为何在资助提交前病理学参与至关重要**
对于生物学驱动的癌症试验，病理学规划应在资助提交前即已可见，此时方案、预算、时间线和实验室工作流程仍可修改。这在许多成熟的试验中，尤其是在成熟的临床试验单位内，已是常规做法。目标不是重复现有专长，而是鼓励采用一致的框架，使组织处理、检测实施、终点评估和样本的转化使用成为研究的核心。
SPIRIT-Path扩展提供了这样一个框架。它通过国际德尔菲共识过程制定，作为SPIRIT 2013声明的扩展，为临床试验方案中的细胞和分子病理学活动提供具体指导[7]。SPIRIT-Path建议方案应明确由谁负责病理学活动、分析将在何处进行、适用哪些认证和质量体系、标本如何在中心和实验室之间流转，以及组织将如何用于方案规定或未来的转化工作[4,5,6]。这些细节决定了患者能否高效筛查、生物标志物结果能否及时返回以用于治疗分配、样本能否用于主要或关键次要终点，以及反应评估能否支持中期继续/终止决策。一个与SPIRIT 2025更新对齐的SPIRIT-Path扩展修订项目[8]正在进行中，以确保该指导保持相关性[9]。
因此，良好的病理学规划可增强试验就绪性。它减少了可避免的筛查失败、失败样本、方案修订和转化分析所需材料的损失。它还能确保在资助决策之前，知情同意、标本治理和实验室成本核算与研究的科学目标保持一致。
**病理学连接干预与机制**
这些考虑在试验性医药产品临床试验（CTIMPs）中尤为重要。现代肿瘤CTIMPs不仅询问干预是否有效，还询问谁获益、预期通路是否被激活、耐药如何出现，以及哪些生物标志物应指导未来研究或临床实施[2,10]。这些问题依赖于转化终点，而这些终点只有在其所依托的标本、检测和实验室系统同样稳健时才可靠。
分析前阶段至关重要。标本固定、处理延迟、脱钙、储存条件和肿瘤细胞含量均影响下游分子性能[11]。降解的核酸、低肿瘤纯度或未被识别的分析前变异，即使样本已成功采集，也可能使转化读数无法解释。同样，狭窄的知情同意范围可能限制二次分析，并降低所采集组织的长期价值[4,5]。
富含生物学信息的试验还可能试图通过多重成像和空间组学（spatial-omics）捕获空间生物学，这对组织处理、注释和分析标准化提出了进一步要求[12]。英国的多项研究已展示严格的病理学和实验室规划所能取得的成果。例如，FOCUS4试验在转移性结直肠癌的伞式试验中嵌入分子分型，并要求在检测用于队列分配前进行试验前的实验室间验证[13]。在整个试验中，共分析了1,291份肿瘤样本，检测失败率低，且在两个实验室均产生结果的情况下一致性至少为98%[14]。
国家肺基质试验（National Lung Matrix Trial）使用中心分子分型，在全国范围内将非小细胞肺癌患者分配到基因型匹配的治疗队列[15]。plasmaMATCH试验表明，循环肿瘤DNA检测可在晚期乳腺癌中识别可操作的基因组改变，并在英国各中心指导队列分配，而无需对每例患者重复肿瘤活检[16]。这些例子表明，病理学和实验室设计并非复杂生物标志物试验的辅助部分，而是这类试验在现实条件下运作方式的组成部分。
检测选择还影响后续实施。一种生物标志物可能在科学上引人注目，但如果其组织需求、平台、阈值、周转时间或报告框架无法在试验环境之外复现，则难以转化。早期病理学参与有助于确保生物标志物策略在分析上稳健、临床上可解释，并可用于未来的服务交付[2,3,5]。
液体活检可扩大精准研究的可及性，并减少重复侵入性采样的需要，如plasmaMATCH所示[10,16]。在实践中，信息量最大的癌症试验越来越多地将组织病理学、分子诊断和血液检测整合起来，而不是将它们视为竞争领域。良好地设计这种整合本身即是一项专业任务。
**质量保证、中心审查与数字病理学**
质量保证是使病理学衍生数据足以指导试验决策或支持试验终点的机制。癌症试验越来越依赖病理学进行入组、分层、随机化和结局评估。NCRI CM-Path指导文件强调适当的培训、良好临床实践（GCP）以及必要时良好临床实验室实践（GCLP）、试验特定培训、参与相关外部质量保证计划，以及使用标准化评分和报告框架用于病理学终点[17,18]。这些措施保护试验有效性；标准化不良的病理学可能引入测量误差、偏倚队列分配并稀释治疗效应。
中心病理学审查仍然是增值的最清晰例子之一，但其目的应被精确说明。在ARTemis试验中，中心审查改善了对低容量残留病灶的评估，并在大型多中心试验中实现了可重复的残留癌症负荷评分[19]。当残留病灶细微、评分阈值依赖解释或病理学衍生终点对试验结论至关重要时，中心审查尤其有价值。同时，中心化不应掩盖本地病理科室的贡献。最近的欧洲指南区分了病理学家作为试验设计者、本地合作者和中心审查者的角色[2]。本地团队做出或确认诊断，评估可安全释放的材料，识别最具信息量的蜡块，保护患者持续护理所需的组织，并通常对标本是否可能满足试验要求提供第一判断。因此，本地和中心的病理学贡献都需要可见、被认可并以现实方式计入成本。
数字病理学提供了另一层机会。数字工作流程可支持远程中心审查、可追溯性、审计、培训和定量生物标志物评估，并可能改善选定病理学终点的标准化[20]。它们也与多重成像、空间生物标志物和计算病理学日益相关。然而，数字病理学必须从试验开始时就设计进来。切片质量、扫描仪平台、文件格式、注释标准、算法验证、数据匿名化、安全传输和长期存储都会影响图像能否在各中心之间共享、分析和重现。这一点尤其重要，因为全切片图像格式在扫描仪供应商之间仍然不一致，没有普遍采用的供应商中立标准[2,20]。
**英国模式：临床试验病理学顾问组与病理学会临床试验病理学小组委员会**
英国试验管理指南将临床试验病理学顾问组（CT-PAG）作为癌症试验设计中病理学和生物标志物部分的国家级建议来源[21]。在英国，CT-PAG提供了如何组织专业病理学参与的实践范例。2017年，CT-PAG隶属于当时的国家癌症研究所（NCRI）细胞与分子病理学计划（CM-Path），是一个为临床试验设计中的病理学要求提供指导的顾问组，包括组织获取和访问、组织分析、生物标志物发展和生物信息学[22]。NCRI报告称，CT-PAG已为癌症研究资助者审查了超过50份资助申请[23]，英国试验管理者网络癌症补充文件也将CT-PAG列为癌症试验规划中病理学和生物标志物部分的国家级建议来源[21]。
同行评审的指导加强了这一作用；CM-Path关于培训和认证的出版物建议在资助申请前进行CT-PAG审查[17]，随后的综述将CT-PAG描述为一组为试验设计者提供建议的专家学术病理学家[1]。因此，CT-PAG在试验设计固定之前，为方案、资助申请、标本策略、生物标志物计划和可行性问题提供了专家评审的途径。
在NCRI关闭后，大不列颠及爱尔兰病理学会（PathSoc）于2024年成立了临床试验病理学小组委员会（CTPSC），以继续并扩展这一议程[24]。CT-PAG现位于该结构内，审查人员来自前CM-Path专家库和更广泛的PathSoc成员[25]。
病理学、分子诊断、数字病理学和生物库专业知识的获取在英国并不均匀。国家咨询机制可以减少对地理位置、机构规模和人际网络的依赖。CRUK开放实验室计划是一个跨CRUK中心网络的协作匹配平台，可能有助于获取病理学专业知识[26]。英国癌症临床研究协作组织（UK3CR）于2025年2月启动[27]，PathSoc CTPSC为其成员。参与UK3CR为在试验设计、转化科学和实施的国家讨论中保持病理学和实验室医学的可见性创造了机会。
资助者可以通过认识到受保护的病理学时间、现实的实验室成本核算、已验证的检测方法和清晰的标本治理的必要性，来支持可信的转化科学。期刊可以通过期望病理学方法、中心审查安排和标本路径的透明报告来加强这一点。在本地专业知识有限的地方，试验团队应能通过CT-PAG获得提交前建议。随着癌症试验变得更加生物标志物驱动且转化和操作复杂性增加，可见的国家病理学建议途径对试验质量、实施和交付具有实际价值。
**行动呼吁：参与CT-PAG**
PathSoc CTPSC和CT-PAG是为参与开发富含生物学信息的癌症试验的试验人员、病理学家、癌症生物学家、临床试验单位、资助者和申办者提供的协作资源。寻求建议的最佳时间是在概念化或拨款提交前，以及在方案、预算、实验室手册和伦理申请最终确定之前。试验团队可在CT-PAG会议提交方案草案、实验室手册或拨款摘要以供审查。更广泛的英国病理学界也被邀请参与CTPSC项目，包括CT-PAG。参与使病理学家能够获得临床试验设计的经验，并支持PathSoc培养下一代学术病理学家的承诺。
如需了解更多信息或寻求初步建议，研究人员可通过学会网站[24]联系PathSoc CTPSC和CT-PAG秘书处。
