《Antioxidants》：Environmental Toxic Metals and Metalloids Exposure and Cardiovascular Health: Current Evidence from Oxidative Stress and Inflammatory Biomarkers as Indicators of Subclinical Cardiovascular Effects
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心血管疾病（CVDs）仍然是全球死亡率的主要原因，而环境有毒金属与类金属（TMMs）暴露已成为一个重要的、潜在可改变的心血管（CV）危险因素。由于其持久性、生物累积性和广泛分布性，TMMs构成了重大的公共卫生问题，并与不良CV结局相关联。在机制上，TMMs诱导
心血管疾病（CVDs）仍然是全球死亡率的主要原因，而环境有毒金属与类金属（TMMs）暴露已成为一个重要的、潜在可改变的心血管（CV）危险因素。由于其持久性、生物累积性和广泛分布性，TMMs构成了重大的公共卫生问题，并与不良CV结局相关联。在机制上，TMMs诱导的心脏毒性主要通过氧化应激（OS）和炎症途径介导。因此，相关生物标志物可被视为与TMMs暴露相关的生物学效应标志物和潜在的病理生理学介质。本叙述性综述总结了将环境TMMs暴露与OS及炎症生物标志物关联至CV结局的流行病学证据。一项结构化的文献检索在PubMed中识别出1915条记录，其中42项流行病学研究符合纳入标准。所综述的证据一致表明，环境和职业性TMMs暴露与脂质过氧化、抗氧化防御、系统性炎症和内皮功能障碍生物标志物的显著改变相关，所有这些均反映了与暴露相关的早期生物学CV效应。然而，研究间的显著异质性以及横断面设计的主导地位限制了因果推断及其对未来CV事件预测能力的评估。未来的前瞻性研究需整合基于混合物的暴露评估、标准化的生物标志物测量以及多组学方法，以阐明这些生物标志物是否可作为生物学效应标志物或亚临床CV毒性标志物，并作为CV风险的潜在介质，同时评估其在暴露人群中CV风险分层中的潜在贡献。
1. 引言
心血管疾病（CVDs）是全球发病率和死亡率的主要原因，其病因是多因素的，涉及遗传背景、社会人口学因素、生活习惯和环境暴露之间的复杂相互作用。近年来，环境暴露，特别是对有毒金属与类金属（TMMs）的暴露，作为潜在可改变的CV风险因素受到越来越多的关注。美国心脏协会已将砷（As）、镉（Cd）、铅（Pb）和汞（Hg）等有毒金属确定为可改变的CV风险因素。TMMs是地壳中天然存在的元素，在CV研究中通常分为非必需有毒元素和必需微量元素。非必需元素（如Pb、Cd、Hg和类金属As）无生理作用，即使在低暴露水平也可能产生不良CV效应。而必需微量元素（如铜（Cu）、铬（Cr）、钴（Co）、镍（Ni）和锰（Mn））在过量或高毒性化学形态下也可能引发不良CV效应。快速工业化、城市化、交通增长和金属加工工业导致了全球环境金属污染，这些污染物具有持久性和不可生物降解性，可通过食物链进行生物放大，导致人类慢性暴露。人体生物监测已成为流行病学研究中评估TMMs内暴露的重要工具。机制上，TMMs触发涉及氧化应激（OS）、炎症和细胞功能障碍的相互关联通路，促进动脉粥样硬化、高血压和其他CVDs的发生发展。OS和炎症生物标志物因此成为与金属暴露相关的早期生物学效应潜在标志物，但其对未来CV事件的预测价值仍需大规模前瞻性研究确认。
2. 材料与方法
2.1. 研究设计与检索策略
本叙述性综述采用结构化文献检索方法，在PubMed数据库中检索过去10年（截至2025年12月）发表的相关流行病学研究。检索策略结合了与TMMs暴露、CV结局及OS和炎症生物标志物相关的MeSH词和关键词。检索共获得1915条记录，经标题/摘要筛选排除1766项研究，对149篇全文进行评估，最终纳入42项符合标准的研究。
2.2. 数据提取
纳入的研究根据主要机制通路（OS和炎症）进行分组，并系统提取第一作者、发表年份、国家、研究设计、样本量、数据来源、暴露评估方法、效应生物标志物、评估的CV结局及主要发现等数据。
2.3. 纳入与排除标准
纳入标准为在普通人群或职业队列中进行的观察性流行病学研究，需使用经过验证的生物基质评估TMMs暴露，并报告与至少一种OS和/或炎症生物标志物及CV结局或风险指标的关联。OS生物标志物包括脂质过氧化标志物（丙二醛（MDA）、硫代巴比妥酸反应物质（TBARS）、8-异前列腺素、F2-异前列腺素（F2-IsoPs）、8-异前列腺素F2α（8-iso-PGF2α））、氧化性DNA损伤标志物8-羟基-2′-脱氧鸟苷（8-OHdG）、抗氧化酶（超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx））及相关氧化还原生物标志物。炎症生物标志物包括细胞因子（白细胞介素（IL）：IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）、高敏CRP（hs-CRP）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、髓过氧化物酶、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）、血清淀粉样蛋白A、纤维蛋白原、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）。排除非原创文章、体外或体内实验研究、仅依赖无生物基质的暴露评估以及专门针对孕妇、儿童或青少年的研究。
3. 结果
3.1. 有毒金属与类金属暴露中的氧化应激概述
氧化应激（OS）是TMMs诱导CV毒性的关键机制。本综述聚焦于脂质过氧化生物标志物、氧化性DNA损伤标志物8-OHdG和抗氧化酶。
3.1.1. 脂质过氧化与抗氧化防御生物标志物
多项研究显示，TMMs暴露与脂质过氧化标志物升高和抗氧化防御能力降低相关。印度的一项社区病例对照研究报告，高血压受试者的头发和指甲中Cd、Pb和As浓度较高，同时TBARS和蛋白羰基水平升高，SOD、谷胱甘肽（GSH）水平和总抗氧化能力降低。中国电子垃圾区域的一项横断面研究显示，Co、Ni和Pb暴露与MDA和8-异前列腺素水平升高相关，其中Ni与CV生物标志物的关联最强。台湾电弧炉附近居民的研究发现，较高的Pb暴露与MDA升高和GSH水平降低相关。美国新罕布什尔州健康研究中，尿砷与15-F2t-异前列腺素升高相关，而甲基化效率与OS呈负相关。印度和中国的职业研究显示，电池工人的Pb暴露与高血压、MDA升高及GSH、GST和SOD等抗氧化防御能力降低相关。韩国一项队列研究使用贝叶斯核机器回归（BKMR）发现，Mn、Cr和Mo的联合暴露与尿8-isoPGF2α和血压升高相关，且该关联由OS介导。
3.1.2. 氧化性DNA损伤生物标志物（8-OHdG）
关于8-OHdG的证据不一致。孟加拉国一项针对电子垃圾工人的横断面研究发现，血Pb与收缩压升高显著相关，但尿8-OHdG水平在暴露工人中反而较低且无中介效应，作者认为这可能与相对较低的相关生物学剂量及多种生活方式和生理因素影响有关。相反，印度一项针对心肌梗死（MI）患者的病例对照研究显示，头发中有毒金属（Pb、As）浓度与血清8-OHdG水平及不良CV谱呈正相关，而必需微量元素（Cu、Mn）与氧化性DNA损伤呈负相关。这些对比鲜明的发现可能反映了暴露剂量、暴露背景、生物基质（尿液vs.血清）及人群健康状态的差异。
3.2. 有毒金属与类金属暴露中的炎症机制概述
慢性炎症是CVDs发生发展的关键机制，TMMs可能通过激活炎症信号通路和破坏血管稳态来加剧这些过程。
3.2.1. CRP和hs-CRP生物标志物
大型人群研究一致地将TMMs暴露与CRP/hs-CRP水平升高联系起来。在美国All of Us研究项目中，BKMR分析显示Cd与CRP的正相关性最强，而As和Hg与血脂和血压谱的关系更密切。多项基于美国国家健康与营养调查（NHANES）的分析表明，Cd暴露与CRP升高及CVD风险增加相关，包括冠心病、心力衰竭和中风。此外，Cd、Pb和Hg与CVD死亡率增加相关，证据表明CRP部分介导了这种关联。韩国国家健康与营养调查（KNHANES）数据也显示Cd和Pb暴露与不良CV谱和CRP升高相关，而Hg暴露与hs-CRP升高特异性相关。职业和环境研究支持这些发现，印度工业人群的研究显示MI患者中Pb和As暴露与hs-CRP正相关。疾病特异性证据表明，Cu及其他微量元素升高与MI风险和严重程度增加相关，部分由hs-CRP介导。前瞻性队列研究进一步支持这些关联，芬兰队列研究显示Cu/Zn比值升高与心力衰竭风险增加相关，且Cu暴露存在剂量-反应关系。
3.2.2. 多蛋白炎症与内皮生物标志物
人群研究证据表明，TMMs暴露与CRP之外的多蛋白炎症、内皮和凝血通路相关。瑞典一项针对受污染玻璃厂区域的社区研究发现，长期As和Pb暴露与CVD和中风风险增加相关，同时MCP-1、巨噬细胞炎症蛋白-1α、IL-12/IL-23p40、血管内皮生长因子-C（VEGF-C）、IL-1α和VEGF等炎症介质升高。中国的研究显示，金属混合物（Cr、Cu、Cd、Pb）与较高的Framingham风险评分及内皮功能障碍标志物（VCAM-1、ICAM-1）相关。芬兰的研究发现，较高的血Cu与hs-CRP和CV风险增加相关，但与PAI-1无关。瑞典的研究显示Cd暴露与可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）相关，但与CRP无关。西班牙的研究发现Cd暴露与生长分化因子-15水平升高相关，部分由IL-6和hs-CRP介导。职业研究显示异质性炎症反应，例如沙尘暴暴露工人中As、Cd和Cr与血压、纤维蛋白原和TNF-α升高相关，但CRP降低。瑞典硬金属工人的Co暴露与IL-6升高相关。临床证据支持多通路参与，急性缺血性中风患者中Cu、Mn、As、Pb和Ni升高与纤维蛋白原、D-二聚体、补体因子和VEGF相关。然而，前瞻性研究结果并非完全一致，部分研究未发现尿As、Cd或Hg与循环CRP、IL-6等炎症标志物之间的关联。
4. 讨论
4.1. 氧化应激通路及相关氧化应激生物标志物
现有证据表明，OS是连接TMMs暴露与CV毒性的核心机制，但多数研究为横断面或病例对照设计，无法建立时间或因果关系。脂质过氧化和抗氧化防御生物标志物与TMMs暴露及不良CV谱的关联相对一致，MDA、TBARS、8-异前列腺素和8-isoPGF2α在暴露于非必需TMMs（如Pb、Cd、As、Hg）及过量必需微量元素（如Cr、Ni、Cu、Mn、Co）的个体中反复观察到升高。F2-IsoPs和8-isoPGF2α被认为是相对特异和稳定的脂质过氧化标志物。同时，多项研究报告了SOD、GSH、GST和总抗氧化能力等内源性抗氧化防御水平降低。然而，8-OHdG的证据不太一致，这可能与人群特征、暴露强度和持续时间、分析方法和生物基质差异有关。肾功能是关键的生物学混杂因素，社会经济地位（SES）是广泛的结构性混杂因素，未来前瞻性研究必须系统调整这些因素。
4.2. 炎症通路及相关生物标志物
现有证据表明，系统性炎症是TMMs暴露导致CVD的关键机制。在研究的炎症生物标志物中，CRP和hs-CRP与TMMs暴露及不良CV结局的关联最为一致。大型流行病学研究（包括NHANES、KNHANES和All of Us研究项目）一致报告了Cd暴露与CRP或hs-CRP升高之间的正相关，并进一步与冠心病、心力衰竭、中风和CV死亡率风险增加相关。多项研究将CRP确定为金属暴露与CV结局关联的部分中介因素。除CRP外，多项研究还发现了细胞因子、趋化因子和内皮生物标志物的改变，如MCP-1、TNF-α、IL-6、VCAM-1和ICAM-1。证据还支持凝血、纤溶和血管重塑通路的参与，包括纤维蛋白原、D-二聚体、PAI-1、VEGF和VEGF-C的改变。新兴生物标志物如suPAR和生长分化因子-15与Cd暴露相关。然而，大多数炎症生物标志物并非TMMs暴露或CVD所特有，受肥胖、吸烟、饮食、感染等多种因素影响，应将其解释为系统性病理生理过程的介质，而非TMMs毒性的特异性标志物。
4.3. 氧化应激与炎症的相互作用：对心血管风险评估的启示
尽管OS和炎症在本综述中分别讨论，但现有证据表明这些通路密切相关，可能在介导TMMs诱导的CV毒性中协同作用。TMMs通过线粒体功能障碍、氧化还原循环和消耗内源性抗氧化防御促进过量活性氧（ROS）产生，进而激活核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶等氧化还原敏感信号通路，刺激炎性细胞因子、黏附分子和急性期蛋白的产生。反之，慢性炎症激活可能通过免疫细胞募集和激活进一步增强ROS产生，形成氧化损伤和炎症的自我延续循环。在分子水平上，NF-κB通路、核因子E2相关因子2（Nrf2）通路和NLRP3炎症小体是协调OS与炎症相互作用的关键通路。鉴于这些通路的汇聚，单一生物标志物不足以捕捉TMMs诱导CV毒性的复杂性，多生物标志物方法可能提供更全面的评估。此外，基于混合物的暴露模型（如BKMR）显示，多种金属的联合暴露比单一金属暴露产生更强、更具生物学相关性的效应。
4.4. 有毒金属与类金属混合物与暴露组学视角
现实环境中的暴露很少是单一的，个体通常同时暴露于复杂的金属混合物中。近期流行病学研究越来越多地采用基于混合物的分析方法，包括BKMR、加权分位数和（WQS）回归和分位数G计算。WQS回归构建加权混合物指数以估计混合物的总体效应，适用于组分关联方向一致的场景，但可能需要样本分割。分位数G计算允许组分关联在不同方向起作用，适用于异质性效应的混合物。BKMR则提供灵活的非参数方法，能够捕捉复杂的非线性暴露-反应关系和非加性交互作用。金属混合物的CV毒性取决于特定金属组合的相互作用模式，如Pb和Cd的联合暴露与比单独暴露更大的内皮功能障碍相关，而Zn和硒等必需元素可能通过抗氧化和竞争机制减弱Cd或Pb相关毒性。暴露组学框架进一步将TMMs视为整个生命周期更广泛环境暴露谱的一个组成部分。
4.5. 新兴生物标志物与未来方向
分子流行病学的进展正在扩展候选生物标志物的范围。表观遗传生物标志物中，DNA甲基化模式的改变与As、Cd、Pb和Hg暴露相关，可能代表累积暴露的稳定分子特征。循环microRNAs作为CV稳态的敏感调节因子，在TMMs暴露后被报道失调。细胞外囊泡（包括外泌体和微囊泡）日益被认为是反映环境污染物诱导的内皮激活、血小板激活和炎症反应的细胞间通讯介质。非靶向代谢组学和蛋白质组学方法能够全面表征与金属暴露相关的生物学扰动。然而，这些新兴生物标志物大多仍处于早期验证阶段，需要与标准化暴露评估和纵向设计相结合。
4.6. 现有证据的优势与局限性
本综述的大多数纳入研究为横断面或病例对照设计，限制了建立时间关系和因果推断的能力。研究在暴露评估方法、生物基质、生物标志物选择、分析方法和人群特征方面存在显著异质性。大多数研究依赖单时间点生物标志物测量，限制了时间动态评估。采样前的生物学变异来源（如昼夜节律、饮食摄入）和样本储存条件（如温度、冻融循环）很少被标准化。未来研究应采用标准化的生物样本采集和分析方案，包括统一的采样时间框架、明确的采样前饮食和禁食条件、标准化的样本预处理和受控的储存条件。
5. 结论
本叙述性综述强调了将环境TMMs暴露与不良CV结局联系起来的流行病学证据，这些证据通过相互关联的OS和炎症通路发挥作用。在评估的生物标志物中，脂质过氧化标志物、抗氧化防御指标以及炎症生物标志物（特别是CRP和hs-CRP）与TMMs暴露和CV效应标志物的关联最为一致。然而，横断面研究设计的主导地位、暴露评估和生物标志物测量的异质性以及人群间的差异限制了因果推断和预测有效性的结论。未来研究应优先开展大规模前瞻性研究，整合基于混合物的暴露模型、暴露组学和多组学方法。最终，整合OS、炎症、内皮和凝血生物标志物的多标志物方法可能为表征TMMs暴露的生物学效应提供更全面的框架。风险评估和公共卫生监测应根据暴露场景进行区分：职业暴露强调工作场所特定暴露表征和个体生物监测，而环境暴露强调人群水平的环境生物监测、累积混合物风险评估和对易感亚群的监测。
