综述：帕金森病鼻内给药治疗：按治疗类别与临床意图分类的临床试验与转化证据综述

《Biosensors》：Behavioral Dynamics of Zebrafish Under Hydrodynamic Stimuli Induced by Magnetic Microactuator in Microfluidics

　　

背景/目的：鼻内给药是一种有前景的无创方法，可增强帕金森病（Parkinson’s disease, PD）中枢神经系统药物递送，可能绕过血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）并减少胃肠道不良反应。本综述按治疗选择与临床意图总结了帕金森病鼻内疗法的临床试验与转化证据，重点阐述了疗效、药代动力学及安全性方面的关键挑战。方法：研究人员回顾了帕金森病鼻内疗法的人体临床试验、临床前及先导研究、药代动力学研究，并结合背景纳入与既定治疗方案的比较。仅纳入帕金森病特异性临床研究进行分析。按救援性、抗氧化/代谢/激素性以及生物制剂或细胞类方法对疗法进行分组，并对连续递送系统单独进行综述。结果：鼻内救援性疗法（如阿扑吗啡）可在OFF期（帕金森病药物效应消退、症状重现的阶段）提供快速改善，但耐受性问题与鼻部刺激限制了其使用。早期阶段研究提示，鼻内递送可实现快速症状缓解及良好的药代动力学特征，但多数试验规模较小且侧重于可行性。新方法包括抗氧化剂、神经营养因子、基因治疗及细胞类方法，先进制剂可增强鼻内滞留与脑摄取。然而，仍需更多转化证据及长期安全性数据。结论：帕金森病鼻内疗法可提供快速救援并扩展标准药物之外的选项。需要大规模、设计严谨的试验以确认其疗效、长期安全性及最优制剂。鼻内递送仍是一种新兴但可能具有变革性的策略，有待进一步临床研究。

1. 1.
   引言
   帕金森病是一种进行性神经退行性疾病，影响运动功能及日常生活的诸多方面，常伴有运动迟缓、强直、震颤和姿势不稳等运动症状，但许多患者还经历影响认知、情绪和睡眠的非运动症状，从而降低整体生活质量。以左旋多巴为基础的口服治疗是管理帕金森病症状的主要手段之一，但随着疾病进展，许多患者出现运动波动、OFF期以及药物反应的可预测性下降。口服治疗还可能因吞咽困难、胃排空延迟和吸收不可预测而面临挑战，使药物效应的时程和幅度一致性降低。

这些局限性促使研究者探索替代给药方式，以期使药物效应更快或更一致。鼻内给药是正在研究的一种途径，因其可避免首过代谢和胃肠吸收变异，同时提供可能更快进入中枢神经系统的无创途径。在帕金森病中，该途径已被探索用于不同目的，包括OFF期的快速救援、抗氧化治疗、代谢或激素治疗，以及较新的生物制剂或细胞类方法。本综述旨在分析帕金森病鼻内疗法的临床试验，并按治疗类型和治疗意图进行组织。

本综述评估了帕金森病鼻内药物递送的临床证据，重点关注治疗目的、药代动力学和临床结局。文献检索于2026年1月6日至7月期间通过PubMed和ClinicalTrials.gov进行，不限发表年份。检索词包括“Parkinson’s disease”、“intranasal”、“nose-to-brain delivery”、“apomorphine”、“glutathione”、“insulin”、“NeuroEPO”、“levodopa-carbidopa”、“stem cells”、“stromal cells”和“foslevodopa/foscarbidopa”的组合。综述纳入涉及帕金森病鼻内疗法的人体临床试验、先导研究、药代动力学研究及注册试验。临床前研究单独评估，非帕金森病研究排除在主要临床分析之外。为提供转化背景，连续递送方法（如左旋多巴–卡比多巴肠凝胶和连续皮下注射磷左旋多巴/磷卡比多巴）也作为对照进行讨论，因其共享减少运动波动和改善治疗一致性的更广泛目标。研究按治疗类别、给药途径和临床目标进行组织。鼻内策略分为救援性、抗氧化、代谢或激素以及生物制剂或细胞类疗法，连续递送系统则单独讨论以比较其与鼻内方法的作用。

1. 2.
   传统治疗方法及鼻内递送的理论依据
   传统帕金森病治疗主要通过增强脑内多巴胺信号来改善症状。口服多巴胺能治疗——最显著的是左旋多巴联合卡比多巴——仍是控制运动症状的金标准，因左旋多巴可转化为多巴胺。其他药物，包括多巴胺受体激动剂和延长多巴胺能活性的药物，可根据患者症状和疾病分期考虑使用。虽然这些疗法通常有效，但不能阻止疾病进展，且其获益随帕金森病进展可能变得不那么可靠。

口服治疗的一个主要缺点是疗效可能受吞咽困难、胃排空延迟、首过代谢和胃肠吸收不一致的影响。这些问题常导致症状控制延迟或不可预测，尤其在晚期帕金森病中。因此，鼻内递送被探索为一种无创替代方案，可能绕过胃肠吸收和首过代谢，并可能通过嗅神经和三叉神经通路更快进入中枢神经系统。在帕金森病中，鼻内给药已被研究用于多种治疗目的，包括快速症状救援、抗氧化递送、代谢或激素干预，甚至生物制剂或细胞类疗法。

1. 3.
   鼻内救援性治疗
   帕金森病的救援性治疗指按需使用以在OFF期快速缓解症状的治疗，而非用于持续症状控制的规律用药。救援性治疗的主要目标是使患者从OFF状态快速转换至ON状态。鼻内阿扑吗啡可有效发挥此作用，因其为直接刺激多巴胺受体的多巴胺受体激动剂，可提供快速症状改善。鼻内途径对救援性治疗尤为重要，因其可在突发OFF期更快速、更方便地递送药物，而口服药物起效可能过慢。因此，鼻内阿扑吗啡的研究聚焦于症状缓解速度、反应持续时间以及恶心、直立性低血压或鼻部刺激等不良反应的耐受性。

早期临床研究评估了鼻内阿扑吗啡能否有效逆转左旋多巴诱导运动波动患者的OFF期。在一项纳入11例患者的开放标签试验中，鼻内阿扑吗啡产生快速OFF-to-ON转换，与完成研究的患者各自标准左旋多巴/卡比多巴反应相当。关键获益在于起效快，通常在10分钟内。然而，耐受性是显著限制，出现恶心、呕吐及一例直立性低血压等不良反应，一名患者尽管使用止吐药物仍因不良反应退出。进一步证据来自一项纳入7例有ON–OFF症状患者的小型药代动力学研究，比较鼻内与皮下注射阿扑吗啡。研究发现鼻内给药吸收迅速，时程与注射途径相当，支持其作为快速救援选项的潜力。但由于该研究聚焦于血药浓度而非临床结局，主要证明鼻内途径的实用性和速度，未确认临床获益。更强证据来自一项纳入9例晚期、左旋多巴反应性帕金森病患者的小型双盲、安慰剂对照交叉研究。该研究中，鼻内阿扑吗啡（而非安慰剂）在临床评估中改善运动表现，结果提示起效快、持续时间短，符合救援性治疗特征。然而，耐受性仍是显著限制，尤其因频繁、有时严重的鼻部刺激。这些不良反应尽管药物显示有效，仍带来实际挑战。总体而言，鼻内阿扑吗啡目前为帕金森病研究中救援理论依据最强的鼻内疗法，但不良反应和鼻部耐受性仍是更广泛应用的关键障碍。

1. 4.
   鼻内抗氧化治疗
   鼻内抗氧化治疗基于氧化应激参与帕金森病神经元损伤的假说。作为体内主要抗氧化剂之一，还原型谷胱甘肽（glutathione, GSH）被研究作为维持氧化还原平衡和减轻氧化损伤的潜在手段。鼻内途径值得关注，因其提供一种无创方法来确定GSH能否进入或影响中枢神经系统——这是评估帕金森病抗氧化治疗的关键因素。这些研究不仅对评估GSH能否改善症状具有重要意义，也用于确定鼻内递送是否安全、耐受良好并能在大脑产生可测量的生物学效应。

在一项随机、双盲I/IIa期试验中，Mischley等人对30例帕金森病患者给予鼻内还原型GSH，分为安慰剂组、300 mg/天组或600 mg/天组，持续三个月。结果表明鼻内GSH总体安全且耐受良好，治疗期间未观察到显著安全性问题。虽然研究规模小且设计限制无法得出临床疗效的确定性结论，其主要价值在于证明重复鼻内给药可行且安全，可进一步在更大试验中研究。随后的随机、双盲、安慰剂对照IIb期试验研究了鼻内GSH是否比安慰剂带来更大帕金森病症状改善。该研究中，45例Hoehn和Yahr分期1–3级的帕金森病参与者被分配接受安慰剂、100 mg或200 mg GSH每日三次，持续12周，随后4周洗脱期。虽然高剂量组在统一帕金森病评定量表（UPDRS）上较基线有改善，但两种GSH剂量均未在主要结局上明确优于安慰剂。所有组（包括安慰剂组）在治疗期间均有改善，使区分真实治疗效应与安慰剂反应或自然症状波动的难度增加。虽然该IIb期试验支持继续研究鼻内GSH，但未提供优于安慰剂的症状获益的明确证据。一项相关生物标志物研究评估了鼻内GSH是否可在中枢神经系统产生可测量摄取。Mischley等人利用磁共振波谱监测帕金森病患者鼻内给药后脑内GSH水平。该方法超越症状评估，直接评价鼻内GSH影响脑内生化标志物的潜力。虽然该生物标志物研究未确立临床疗效，但对确定鼻内GSH是否影响中枢神经系统具有价值。总体而言，现有研究支持继续探索鼻内抗氧化治疗，但帕金森病中确切的症状获益尚未得到证实。

1. 5.
   鼻内代谢与激素治疗
   鼻内代谢与激素治疗不同于抗氧化治疗，其主要目的不是减少氧化应激。本节重点介绍胰岛素，一种通常与血糖调节相关的激素，但也在大脑中发挥重要作用。在帕金森病中，鼻内胰岛素因其在认知、神经元信号传导和神经保护中的潜在作用而被研究。鼻内给药胰岛素可更直接递送至中枢神经系统，同时尽量减少全身不良反应，如血糖水平改变。

关于帕金森病鼻内胰岛素的主要已发表临床研究是一项小型、随机、双盲、安慰剂对照先导试验。Novak等人对帕金森病患者及一例多系统萎缩患者给予每日一次40 IU鼻内胰岛素，持续四周。他们报告了早期获益迹象，包括与基线相比言语流畅性改善，以及胰岛素组内Hoehn和Yahr严重程度和UPDRS运动评分降低。鼻内胰岛素耐受良好，未报告低血糖或归因于治疗的严重不良事件。然而，鉴于研究规模有限且持续时间短，这些结果为初步发现，需在更大、更长期试验中确认鼻内胰岛素在帕金森病中的真实疗效。一项更大规模的2期试验（NCT04687878）也评估了帕金森病患者的鼻内胰岛素。该随机、双盲研究比较鼻内胰岛素与生理盐水，持续12周，评估运动和/or非运动结局，包括MDS-UPDRS评分、认知、情绪、疲劳和跌倒风险。虽然试验标记为已完成，但结果尚未发表，因此目前无法确定其有效性。现有证据提示鼻内胰岛素仍处于早期研究阶段。虽然初步发现令人鼓舞，但数据仍不足以得出其对帕金森病症状是否有意义获益的结论。

1. 6.
   鼻内生物制剂与细胞类治疗
   鼻内生物制剂和细胞类治疗代表帕金森病治疗的新前沿。本综述前述方法侧重于快速症状缓解、抗氧化支持或代谢和激素调节，而生物制剂和细胞类策略正在被研究用于保护神经元、减少炎症以及支持神经修复或再生的潜力。由于该领域仍处于早期阶段，现有证据主要由安全性数据和初步临床发现组成，而非疗效的确定性证据。

鼻内生物制剂的一个例子是NeuroEPO，一种基于促红细胞生成素的鼻用制剂，具有潜在神经保护特性。在García-Llano等人的研究中，评估了鼻内NeuroEPO在帕金森病患者中的短期耐受性。治疗总体耐受良好，不良事件报告为轻度且短暂。然而，由于该研究主要评估短期安全性，不能确定NeuroEPO是否改善症状或改变疾病进展。迄今最先进的鼻内细胞类试验是ANGE-S003人神经干细胞1期研究。这项为期12个月、单中心、开放标签、剂量递增试验纳入18例晚期帕金森病患者，每例接受四次鼻内人神经干细胞移植，剂量递增。该研究的意义在于其全面的安全性评估，包括延长MRI监测以检测异常生长或肿块形成。未发生与ANGE-S003相关的严重不良事件，MRI扫描未显示肿块形成证据。虽然观察到一些临床改善，但小型、开放标签、非安慰剂对照设计意味着这些结果仍为初步发现。其他几种生物制剂和细胞类方法仍处于早期开发阶段。例如，一项注册的1期试验（NCT05493462）正在研究帕金森病中鼻内人成纤维细胞生长因子-1（FGF-1）。基质细胞和间充质干细胞的其他研究（NCT07232147、NCT06858254）进一步说明了鼻内递送在帕金森病再生目的中的探索。由于这些研究处于初步阶段或缺乏已发表的疗效结果，最好将其视为新兴研究方向而非既定治疗。

1. 7.
   鼻内疗法的临床意义与当前局限性
   帕金森病治疗的一个核心挑战是实现更一致的药物效应，因为疾病进展导致症状变异性增加。口服左旋多巴仍是基石治疗，但其有效性常随时间推移因反应波动、OFF期和运动并发症而下降。虽然左旋多巴–卡比多巴肠凝胶（LCIG）和连续皮下注射磷左旋多巴/磷卡比多巴不经鼻内给药，但它们是相关示例，因为其目标是通过更连续地递送药物来最小化波动并改善症状控制。

LCIG通过连续肠内输注递送左旋多巴–卡比多巴，与口服片剂相比产生更稳定的左旋多巴血浆水平，同时维持相似的整体药物暴露。这种更稳定的递送有助于减轻晚期帕金森病的运动波动。类似地，连续皮下注射磷左旋多巴/磷卡比多巴通过皮肤提供24小时输注，针对相同的问题即反应波动。3期研究已证明磷左旋多巴/磷卡比多巴相比口服治疗增加无麻烦异动症的ON时间并减少OFF时间。患者反馈表明泵系统总体可管理并可改善症状控制的一致性，但设备负担——如泵尺寸、管路和输注部位并发症——仍是显著限制。这些案例强调了不仅从治疗疗效、还要从耐受性、易用性和患者负担角度评估新递送系统的重要性。

在此背景下，鼻内疗法提供若干潜在优势：无创、绕过胃肠吸收变异和首过代谢，并可能更快速或直接递送至大脑。在鼻内选项中，证据最充分的是鼻内阿扑吗啡作为OFF期快速作用的救援治疗。临床研究显示快速症状改善，但实际使用受恶心、直立性低血压和鼻部刺激等不良反应限制。其他鼻内药物，如谷胱甘肽和胰岛素，显示令人鼓舞的初步结果，但更大试验尚未确认一致的临床获益。生物制剂和细胞类策略仍处于研究早期阶段，尚不能被视为既定治疗。总体而言，现有证据表明鼻内递送具有前景但仍处于临床开发早期。尚无鼻内疗法被证明可改变帕金森病的潜在病程。大多数非救援策略仍主要由早期阶段安全性、耐受性、生物标志物或小型临床研究支持。常见局限性包括样本量小、随访期短、缺乏稳健的安慰剂对照数据以及症状评估变异。未来研究应优先开展更大规模、随机对照试验，延长持续时间，采用标准化结局指标和经过验证的生物标志物以证明靶点参与和临床疗效。报告设备可用性、鼻部耐受性、患者舒适度和现实可行性也至关重要，这些因素对临床成功采用至关重要。

1. 8.
   鼻脑递送的临床前研究
   鼻脑递送已成为中枢神经系统治疗药物有前景的临床前策略，通过嗅神经和三叉神经通路的直接转运，可部分绕过血脑屏障和首过代谢。该途径还具有减少全身暴露的潜在优势。在帕金森病中，鼻脑递送尤为重要，因为传统口服和注射治疗常导致可变且欠佳的脑暴露。此外，许多神经营养因子和核酸类疗法在有效到达受累脑区方面面临显著障碍。

近期综述强调，帕金森病模型中鼻内递送可实现快速脑摄取、改善区域靶向性，并兼容广泛的治疗药物——包括小分子、蛋白质、肽、基因和细胞。然而，该领域仍处于临床前阶段，因持续存在的挑战如黏膜纤毛清除、酶降解、鼻内滞留时间短、制剂不稳定以及长期安全性的未解决问题。临床前研究主要采用毒素类啮齿动物模型，特别是6-羟基多巴胺和MPTP系统，以评估鼻内制剂是否相比常规途径增强脑摄取并改善行为或多巴胺能结局。常用评估终点包括纹状体多巴胺含量、酪氨酸羟化酶保存、氧化应激标志物、炎症反应以及旋转杆表现、强直、运动不能和步态等运动结局。

壳聚糖和PLGA基纳米颗粒以及黏附性纳米乳剂属于研究最广泛的递送系统。这些平台旨在延长鼻内滞留时间、增强鼻上皮渗透并保护治疗药物免受降解。例如，Wen和Ren（2024）证明鼻内给予司来吉兰负载壳聚糖纳米颗粒可改善帕金森病大鼠模型的运动表现并提高脑内多巴胺和神经保护标志物，突出制剂工程增强既定抗帕金森病药物疗效的潜力。其他临床前研究调查了司来吉兰、罗匹尼罗、左旋多巴、布洛芬和白藜芦醇等药物的纳米乳剂，报告相比混悬液或非靶向制剂具有更高鼻渗透性、更高脑浓度以及改善的神经行为或氧化应激结局。常见设计策略涉及壳聚糖包衣或替代表面修饰以增强黏膜黏附并促进通过嗅神经或三叉神经通路的摄取。

固体脂质纳米颗粒和纳米结构脂质载体构成另一类正在研究的关键系统。这些系统能够封装亲脂性和亲水性药物，提供控制释放和良好生物相容性的潜力。近期综述强调其递送罗替高汀、罗匹尼罗、司来吉兰、雷沙吉兰、各种左旋多巴制剂和抗氧化剂的潜力。尽管如此，多数研究至今集中于药代动力学和初步疗效，全面的转化验证仍缺乏。将纳米载体与温敏凝胶或水凝胶结合的混合系统正引起越来越多关注，因其解决了该途径的主要限制：鼻腔快速清除。近期文献描述了罗替高汀聚合物胶束温敏凝胶、左旋多巴负载壳聚糖纳米颗粒Pluronic凝胶和厚朴酚纳米晶水凝胶等示例——均显示在动物模型中改善鼻滞留、脑摄取或行为结局。

鼻脑策略的一个关键优势是其适用性超越传统多巴胺能药物。临床前帕金森病研究已递送神经营养因子——包括脑源性神经营养因子和胶质细胞源性神经营养因子——以及质粒DNA、反义寡核苷酸、siRNA纳米载体和各种干细胞群体，报告了啮齿动物中多巴胺能神经元保存和运动结局的改善。近期，脂质基纳米载体已被开发和测试用于鼻内siRNA递送。这些载体已被证明可有效递送siRNA至脑组织，且器官分布优于静脉给药。总之，帕金森病中的鼻脑递送在临床前研究中显示出显著前景，可绕过部分血脑屏障并实现多种治疗药物的快速、广泛脑递送。然而，向临床转化的进展受到黏膜纤毛清除、降解、鼻内滞留时间短和未解决的安全性问题的阻碍。在帕金森病模型中，鼻内给药已改善脑摄取和运动或多巴胺能结局，使用壳聚糖和PLGA基纳米颗粒、纳米乳剂、脂质纳米颗粒和混合凝胶等递送系统增强药物滞留和保护。该途径利用嗅神经和三叉神经通路，并正从多巴胺能药物扩展到神经营养因子、基因治疗和细胞类策略，持续努力聚焦于转化验证和确保长期安全性。

1. 9.
   未来方向
   帕金森病鼻内疗法的未来研究必须从小型初步研究推进到更大规模、严格控制的试验。主要目标应超越简单证明鼻内递送可行性，转而关注这些疗法是否提供一致且有临床意义的获益。研究设计应根据所研究的具体疗法进行调整。交叉试验是救援性治疗的理想选择，可在OFF期进行患者内比较。相比之下，抗氧化、代谢、生物制剂和细胞类疗法因效应延迟而受益于更大规模、平行组、随访期更长的试验。主要结局应在研究开始前明确定义，以防止对边缘或不确定结果的过度解读。

纳入更大、更多样化的患者群体至关重要。当前研究常受限于样本量小、持续时间短和人群同质化。开展多中心试验可评估不同疾病分期、症状特征、认知能力和运动波动水平。使用标准化结局指标也将提高研究间结果的可比性。另一个关键重点是优化剂量和递送方法。制剂、喷雾体积、装置设计、给药方案和鼻腔内沉积部位等因素均影响鼻内疗法的疗效。未来研究应直接比较这些变量，而非假设递送方法等效。这对胰岛素、谷胱甘肽和细胞类疗法尤为重要，其成功结局取决于有效递送至目标区域。

未来研究应纳入更稳健的靶点参与测量。虽然临床量表有价值，但可能单独不够。生物标志物——如药代动力学特征、影像学、磁共振波谱和其他客观评估——可更有效证明疗法是否到达或影响中枢神经系统。当症状变化细微、延迟或被安慰剂效应混淆时，这些方法尤为有用。长期安全性监测对重复鼻内给药、生长因子和细胞类疗法尤为重要。试验应监测鼻部刺激、嗅觉变化、黏膜损伤、免疫反应和延迟性神经不良反应。对于神经干细胞、基质细胞和生长因子方法，MRI和其他结构评估应为安全性监测的标准组成部分。

最后，未来研究应强调以患者为中心的结局。除UPDRS或MDS-UPDRS等运动量表外，研究应评估日常生活测量——如OFF时间、起效时间、认知功能、疲劳、鼻部耐受性、装置舒适度和治疗便利性。一致报告患者依从性对有意义比较也至关重要。这些因素至关重要，因为疗法可能在试验中显示有效但在现实使用中不切实际。将鼻内疗法与既定标准治疗（如LCIG和连续皮下输注磷左旋多巴/磷卡比多巴）进行比较，将进一步阐明其在帕金森病治疗中的作用。总之，未来研究应更清晰地将每种疗法与其拟议机制和临床用途联系起来。最终目标应超越证明鼻内递送可行性，旨在确定这些治疗是否为帕金森病患者提供有意义、可靠且实用的获益。