《Journal of Functional Biomaterials》：Injectable Thermoresponsive Hydrogels for Localized Drug Delivery: Mechanisms, In Vivo Evidence and Translational Challenges
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可注射温敏水凝胶因其能以低黏度制剂给药并在病变组织部位直接形成或强化治疗性储库，故对于局部药物递送十分有用。其常见设计原理是在给药前从可流动制剂转变为生理温度下的原位基质，或通过热调控改变溶胀、网孔尺寸、药物-基质亲和力或降解行为。本综述聚焦于用于局部递送的温
可注射温敏水凝胶因其能以低黏度制剂给药并在病变组织部位直接形成或强化治疗性储库，故对于局部药物递送十分有用。其常见设计原理是在给药前从可流动制剂转变为生理温度下的原位基质，或通过热调控改变溶胀、网孔尺寸、药物-基质亲和力或降解行为。本综述聚焦于用于局部递送的温敏可注射系统，包括基于聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)的系统、泊洛沙姆/普朗尼克(Poloxamers/Pluronics)、聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物(PEG/polyester block copolymers)、聚氨酯基水凝胶(polyurethane-based hydrogels)、壳聚糖基温敏凝胶(chitosan-based thermogels)、透明质酸与糖胺聚糖基系统(hyaluronan- and glycosaminoglycan-based systems)，以及选定的多组分或纳米复合网络。所考虑的体内应用领域包括局部癌症治疗、伤口愈合与抗菌治疗、骨关节炎与关节腔内递送，以及心肌梗死/心脏修复。在这些适应症中，临床前研究表明，温敏水凝胶可能延长局部滞留时间、减少全身暴露、增强难溶性或不稳定载荷的递送，并调节疾病特异性微环境。尚存的挑战包括凝胶化控制、机械稳定性、降解产物、免疫反应、灭菌、制造重现性、疾病异质性和稳健的转化验证。
3. 用于局部递送的温敏可注射水凝胶
3.1. 机制基础：临界溶解温度、胶束化与物理缔合
在本综述中，“温敏”(thermoresponsive)一词用于描述其理化性质随温度变化的水凝胶；“热敏”(thermosensitive)若引自文献则视为同义。温敏可注射水凝胶通常被设计为在给药前保持可流动状态，并在生理温度下形成或强化储库。此行为可源于低临界溶解温度(LCST)或高临界溶解温度(UCST)型相变、热诱导胶束化、疏水缔合、超分子相互作用或可逆物理交联。LCST型体系在低于转变温度时水合，加热后水合程度降低或发生相分离，而UCST型体系则呈现相反的溶解度趋势。对于可注射递送而言，实际要求是转变或凝胶化窗口需与预期给药途径及靶组织环境相匹配。因此，在37°C下凝胶化是一个依赖配方的设计目标，而非所有温敏聚合物的固有特性，因为转变温度低于或高于生理温度的体系可能会分别出现过早凝胶化或在体内凝胶化不充分的情况。转变温度和凝胶化曲线取决于聚合物组成、亲水-疏水平衡、分子量、浓度、结构、交联密度以及盐类、添加剂、药物或生物体液的存在。
3.2. 用于可注射储库的温敏聚合物平台
温敏可注射储库可由不同聚合物家族获得，每种在凝胶化行为、机械稳定性、生物降解性和配方简便性方面各有侧重。聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)仍是典型的LCST聚合物，因其在水中的相变发生在生理温度附近。其水合/脱水转变已被广泛用于调控溶胀和释放。然而，PNIPAM存在重要的转化局限性，特别是较差的生物降解性和潜在的体内蓄积；因此常探索使用可降解交联剂、共聚化以及与天然聚合物杂化等方法。泊洛沙姆/普朗尼克(Poloxamers/Pluronics)是广泛使用的两亲性三嵌段共聚物，经历温度依赖性和浓度依赖性的胶束化，随后发生物理凝胶化。其在低温下的低黏度和接近生理温度时的凝胶化使其适用于微创给药。其主要局限性在于机械强度弱、快速侵蚀以及长期储库稳定性有限，这常常促使它们与天然聚合物、无机或聚合物纳米颗粒以及生物黏附成分组合使用。聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物(PEG/polyester block copolymers)，包括PLGA-PEG-PLGA、PEG-PLGA和PEG-PCL结构，将热诱导自组装与可调的生物降解性相结合。温敏聚氨酯基水凝胶也很重要，因为分段式两亲结构可结合亲水性软段、疏水性或可生物降解链段以及能够形成氢键和可逆物理缔合的氨基甲酸酯/脲硬段。天然和半天然体系常因能提供类基质特性、黏膜黏附性、酶促降解性以及与生物组织的有利相互作用而被选用。壳聚糖/β-甘油磷酸钠温敏凝胶可通过降低静电排斥、氢键和疏水缔合在接近生理温度时凝胶化。基于透明质酸和糖胺聚糖(Glycosaminoglycan)的温敏水凝胶对骨关节炎尤为重要，因为它们提供细胞外基质样特性、润滑作用以及与细胞治疗性或囊泡载荷的相容性。弹性蛋白样多肽、聚(N-乙烯基己内酰胺)、聚(低聚乙二醇)甲基丙烯酸酯以及纤维素衍生物提供了其他选择，具有可调的转变行为和独特的理化及生物医学特性。
3.3. 储库形成、药物释放与表征
除了聚合物选择，可注射温敏水凝胶的治疗性能还取决于热转变如何转化为储库形成、局部滞留和控释。合适的制剂应在操作和给药期间保持可注射性，在生理相关条件下发生凝胶化或强化，并在靶部位维持足够的停留时间。因此，仅凭转变温度不足以预测体内性能。必须同时考虑凝胶化时间、机械稳定性、侵蚀、降解、组织液交换以及与负载货物的相互作用。药物从温敏水凝胶中释放受多种相互关联的机制支配。对于亲水性药物，加热至转变温度以上可能会减小网孔尺寸、促进水的重新分布或排出并改变通过网络扩散的行为。对于疏水性药物，增加的基质疏水性可增强药物-聚合物亲和力，延迟释放直至基质松弛、侵蚀或降解发生。因此，释放行为取决于货物溶解度、药物-聚合物相互作用、交联密度、溶胀/消溶胀行为、降解动力学以及局部生物环境。表征应将材料特性与储库功能和释放性能联系起来。傅里叶变换红外光谱(FTIR)可验证官能团及聚合物或交联剂的掺入；热分析可评估转变行为和稳定性；溶胀研究提供关于吸水性和网络松弛的信息；流变学对于定义溶胶-凝胶转变、储能模量、剪切稀化行为、可注射性以及与靶组织的力学匹配至关重要。释放研究理想情况下应在生物学相关条件下进行，并结合降解、溶胀和流变学数据加以解释。温敏体系常与其他非热触发因素结合，特别是pH或氧化还原响应性，当靶点微环境提供有用的次级信号时更是如此。此类体系应进行评估，以确定增加的响应性是否比更简单的温敏储库改善了局部滞留、释放控制、治疗效果或安全性。
4. 体内局部药物递送应用
跨疾病模型而言，可注射温敏水凝胶共享一个共同的治疗原理：它们旨在将治疗集中于特定的解剖部位，同时减少全身暴露。此功能对于半衰期短、溶解度差、组织穿透性有限、在体液中不稳定或具有剂量限制性全身毒性的载荷尤为有价值。局部递送的生物学目标强烈依赖于靶向疾病。在癌症治疗中，温敏储库主要设计用于增加局部药物暴露、诱导肿瘤细胞死亡、减少复发并限制全身毒性。在伤口愈合中，它们用于控制感染、调节炎症、促进血管生成和支持细胞外基质沉积。在骨关节炎中，关节腔内温敏凝胶旨在延长关节滞留时间、改善润滑、减少炎性软骨分解代谢并支持软骨保护。在心肌梗死和心脏修复中，可注射水凝胶可将蛋白质、抗氧化剂、细胞外囊泡或细胞保留在受损心肌内，促进血管生成并限制不良重塑。
4.1. 局部癌症治疗
癌症应用利用温敏体系作为局部储库、可注射植入物、肿瘤响应性纳米载体或微环境调节生物材料。治疗目标不同于再生适应症：通常需要肿瘤凋亡、铁死亡、免疫激活以及增殖或侵袭减少，同时应最小化全身毒性。基于聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)的体系在癌症治疗中被广泛研究，因其低临界溶解温度(LCST)驱动行为可与pH敏感性、靶向配体或纳米载体架构相结合以实现肿瘤响应性药物递送。泊洛沙姆和壳聚糖-泊洛沙姆制剂也很重要，因为它们能形成原位植入物并增加疏水性或细胞毒性药物的滞留时间。术后局部治疗代表了温敏或原位形成水凝胶体系的另一个相关方向。对于局部癌症治疗，肿瘤微环境不仅应被视为释放的触发因素，还应被视为水凝胶性能的调节者。基质硬度、胶原排列、间质压力、缺氧、酸性pH和酶活性均可改变储库保留和药物分布。因此，局部癌症研究不仅应报告释放动力学和肿瘤体积，还应报告瘤内分布、复发、全身毒性、存活率、凋亡/增殖标志物以及注射材料的命运。
4.2. 伤口愈合与抗菌治疗
伤口愈合与抗菌治疗是可注射温敏水凝胶的自然应用领域，因为伤口易于局部给药、重复治疗和直接监测。糖尿病和感染性伤口的特点包括慢性炎症、氧化应激、血管生成受损、细菌负荷、成纤维细胞-巨噬细胞通讯失调以及基质沉积缺陷。温敏储库可将抗菌剂、抗氧化剂、产氧组分、促生长分子和免疫调节囊泡定位于伤口部位。泊洛沙姆/普朗尼克(Pluronic)和壳聚糖基温敏凝胶在此应用领域被广泛使用，因为它们提供温和的凝胶化、局部滞留以及与抗菌或抗氧化载荷的相容性。聚氨酯基温敏水凝胶最近也被探索用于糖尿病伤口愈合。更复杂的伤口体系进一步将此原理延伸至主动微环境调节，而非单纯的药物滞留。对于此应用领域，当需要快速抗菌作用时，突释可能是有益的，而对于生长因子、抗氧化剂或免疫调节剂，持续或分阶段释放则更为优选。
4.3. 骨关节炎与关节腔内局部递送
骨关节炎是一个特别相关的局部递送模型，因为关节腔可及，局部滞留时间具有临床重要性，且疾病进展涉及软骨分解代谢、滑膜炎症、氧化应激、润滑受损和巨噬细胞介导的免疫失衡。基于透明质酸的温敏水凝胶已被优化用于骨关节炎管理，并与同种异体细胞治疗剂联合以提高对氧化和酶促降解的抵抗力。外泌体递送代表了关节腔内温敏凝胶的一个特别相关的方法，因为细胞外囊泡可以调节炎症、巨噬细胞表型和软骨修复，同时需要在关节腔内得到保护和滞留。抗炎递送和润滑构成了第二个主要的关节腔内研究方向。总体而言，这些研究表明，关节腔内温敏体系不仅应作为药物储库进行评估，还应作为影响关节滞留、润滑、炎症和软骨保存的材料进行评估。
4.4. 心肌梗死与心脏修复
心肌梗死代表了一个要求苛刻的局部递送环境，因为材料必须保留在力学活跃的组织中，同时支持血管生成、心肌细胞存活、炎症控制和纤维化减少。因此，心内膜下或心外膜温敏水凝胶已被探索作为蛋白质、生长因子、抗氧化剂、抗炎药、细胞外囊泡和细胞的局部储库。载有生长因子的温敏水凝胶在心肌修复中提供了一些最具体的体内证据。载药和多功能心脏水凝胶也已得到开发。一个平行的策略涉及导电性或力学适应性平台，旨在改善电整合、结构支撑或再生信号传导。全病程修复刺激响应性水凝胶和双递送微凝胶疗法进一步说明了从单一载荷储库向阶段性调节缺血、纤维化和再生的转变。同时，阴性或中性发现表明，研究应区分材料介导的滞留或力学益处与直接的药理效应。
5. 常见发现与较少见或有争议的发现
所选文献中的一个反复出现的主题是，可注射温敏水凝胶可以通过延长滞留时间和实现药物、蛋白质、肽、细胞外囊泡、细胞和纳米治疗剂的控释或缓释来增强局部治疗暴露。当靶部位可通过局部给药到达，且全身治疗受到毒性、短半衰期、溶解度差或组织穿透不足的限制时，这一优势最为令人信服。第二个常见发现是，温敏水凝胶很少仅充当被动药物储库。在许多研究中，它们也通过影响炎症、血管生成、氧化应激、细胞外基质重塑、巨噬细胞极化、纤维化、凋亡或生物制品的组织保留来调节局部微环境。较少见或仍有争议的发现涉及长期生物相容性、生物降解性、免疫反应、降解产物、合成的重现性以及复杂多组分制剂的转化。另一个争论点是，增加制剂复杂性是否始终转化为优越的体内疗效。
6. 临床前评估
临床前评估应将材料行为与疾病特异性生物学终点联系起来，并应按照严格的体内实验设计原则进行和报告。在所回顾的研究中，临床前评估通常包括给药途径、储库形成行为、释放曲线、治疗效果和选定的局部生物学终点。然而，各应用领域的报告深度差异很大。长期储库持久性、降解、生物分布、全身命运以及单个制剂组分的贡献记录得不够一致。由于局部治疗旨在增加滞留时间并减少全身暴露，生物分布和安全性至关重要，但在所回顾文献中记录不均。疾病特异性疗效终点通常根据每个应用的生物学目标来选择。
7. 转化挑战与未来展望
尽管临床前取得了广泛进展，可注射温敏水凝胶用于局部药物递送的临床转化仍受到制剂、生物学、生产和监管方面的挑战限制。因此，临床前模型中获得的令人鼓舞的结果应被解释为治疗潜力的证据，而非临床疗效的直接证据。生物相容性和降解仍然是核心问题。水凝胶组成和降解产物可能影响局部炎症、超敏或纤维化反应，同时应仔细评估不可降解组分的长期命运。生产、灭菌和储存构成了额外障碍。未来发展应在多功能性与转化简洁性之间取得平衡。最有前景的温敏水凝胶很可能是那些结合了可靠的可注射性、可预测的凝胶化、可控的降解、可重现的释放、可接受的安全性以及对游离药物给药或更简单局部储库具有明确优越性的体系。
8. 结论
可注射温敏水凝胶对于局部药物递送具有吸引力，因为它们结合了微创给药与原位储库形成以及持续或热调控释放。当靶部位可及且全身治疗受到毒性、溶解度差、半衰期短或组织蓄积不足的限制时，其价值最大。该领域现在应从概念验证性热凝胶化转向对材料组成、储库持久性、释放行为、降解、局部免疫反应和疾病特异性疗效的严格评估。未来的进展将取决于不仅要展示有吸引力的聚合物化学和载荷相容性，还要展示可重现的生产、可预测的安全性以及相对于游离药物给药或更简单局部储库的明确治疗优势。
