《International Journal of Molecular Sciences》：Non-Coding RNAs in Oral Diseases: From Pathogenesis to Clinical Translation
摘要：口腔疾病构成重大的全球健康负担，非编码RNA（ncRNAs）已成为其发病机制中的关键调控因子，为诊断和治疗提供了新途径。本综述综合了关于ncRNAs（包括miRNAs、lncRNAs和circRNAs）在多种口腔疾病中的现有知识，涵盖牙周炎、口腔鳞状细胞癌、口腔黏膜下纤维化、口腔扁平苔藓、口腔白斑和慢性口面部疼痛。在机制层面，ncRNAs通过竞争性内源RNA（ceRNA）网络、免疫-炎症级联、代谢重编程和成纤维细胞活化发挥作用；值得注意的是，近期发现某些circRNAs和lncRNAs可编码功能性微肽，为口腔病理学增加了额外的调控复杂性层级。在转化前沿方面，唾液和循环ncRNAs已显示出作为非侵入性生物标志物的前景。然而，主要瓶颈仍然存在，包括纵向验证不足、研究间显著的技术异质性，以及口腔微环境特有的递送挑战。通过批判性评估机制见解及这些转化障碍，本综述识别了关键知识空白，并提出了优先策略以促进基于ncRNA的精准牙科学的临床整合。
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引言
口腔疾病涵盖一组在多种解剖和细胞微环境中发生的异质性病理状态，包括牙体硬组织、牙髓、牙周组织、口腔黏膜、颌骨和种植体周围组织。牙周炎主要以菌斑生物膜诱导的慢性炎症和牙周支持组织破坏为特征；牙髓炎和根尖周炎涉及感染、免疫应答、神经血管调控和硬组织修复；种植体周围炎表现为种植体周围软硬组织的炎性破坏；口腔潜在恶性疾病和口腔鳞状细胞癌涉及炎症、遗传损伤、表观遗传重塑和肿瘤微环境改变。尽管这些疾病呈现不同的临床特征，但它们共享若干重要的病理基础，包括微生物失调、上皮屏障破坏、异常免疫细胞募集、炎症细胞因子持续释放、表观遗传重塑、细胞死亡通路改变和组织再生受损。
传统口腔疾病研究主要聚焦于蛋白编码基因、炎症细胞因子、微生物组成和组织病理学改变。随着高通量测序、单细胞转录组学、空间转录组学和细胞外囊泡分析技术的发展，大量不编码常规蛋白的RNA分子已被证明参与口腔组织稳态和疾病进展。非编码RNA（ncRNAs）可在基因表达调控网络中发挥微调调控作用，其表达具有细胞类型、疾病阶段和微环境依赖性。与单一炎症细胞因子或蛋白标志物相比，ncRNAs更适合解释口腔疾病中"局部微生态-免疫炎症-组织破坏-修复失败"之间的连续调控关系。
从临床转化角度看，口腔疾病为液体活检提供了天然优势。唾液、龈沟液（GCF）、种植体周围沟液（PISF）、牙髓组织和脱落口腔黏膜细胞均相对易获取的样本来源。其中，唾液和外泌体ncRNAs因其非侵入性、适合重复采集和动态监测能力而受到关注。然而，现有研究常存在局限性，如聚焦单一疾病类型、生物标志物验证不足，以及机制研究与临床应用之间的脱节。因此，有必要系统综述ncRNAs在口腔疾病谱中应用的证据和共同机制。
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ncRNAs类型与口腔疾病
2.1 ncRNAs主要类型
miRNAs是一类长度约19-25核苷酸的小RNA，主要通过互补结合靶mRNA抑制翻译或促进mRNA降解。大量研究表明miRNAs可调控牙周炎中炎症细胞因子释放、成骨-破骨平衡及牙周膜细胞迁移和凋亡，并影响口腔癌细胞增殖、侵袭、上皮-间质转化（EMT）和治疗敏感性。在临床应用层面，由于其长度短、检测技术成熟且在体液中相对稳定，miRNAs是口腔疾病诊断和预后中证据最充分的ncRNA类别。值得注意的是，-3p和-5p成熟体均存在，由于种子序列不同，它们通常调控不同的靶mRNA，尽管可能存在部分重叠。
lncRNAs通常定义为长度超过200个核苷酸且缺乏经典蛋白编码能力的RNA分子。其调控机制复杂，涉及染色质修饰、转录调控、mRNA稳定性调节、miRNA海绵吸附及与RNA结合蛋白相互作用。功能上，lncRNAs可作为竞争性内源RNA（ceRNAs）海绵吸附miRNAs，作为蛋白复合物的支架，或作为引导分子将染色质修饰酶招募至特定基因组位点，从而在多个层面影响基因表达。在口腔疾病中，lncRNAs已被报道参与牙周膜细胞炎性损伤、成牙骨质细胞矿化受损、牙髓炎免疫应答以及口腔癌转移和耐药。值得注意的是，lncRNAs的组织和细胞特异性表达模式使其成为疾病亚型和精准治疗靶点的有吸引力的候选分子。
circRNAs通过前体mRNA的反向剪接产生，形成共价闭合环状结构。由于缺乏5'帽和3'poly(A)尾，它们相对抵抗外切酶消化。其环状构象赋予其在体液中的高稳定性，使其成为有前景的非侵入性生物标志物候选分子。circRNAs可作为miRNA海绵、与RNA结合蛋白相互作用、调控转录和剪接，部分circRNAs具有编码小肽的潜力。此外，circRNAs不仅通过miRNA隔离调控基因表达，还可通过蛋白支架、亲本基因转录调控，以及在某些情况下翻译为功能性微肽发挥作用。在牙周炎、种植体周围炎和口腔癌中，circRNA相关ceRNA网络已逐渐成为解释疾病异质性和构建预后模型的重要方法。
需要指出的是，circRNA研究对检测流程和生物信息学分析高度敏感。circRNA的鉴定依赖于检测反向剪接连接点，易受测序深度、RNase R处理、读长、比对算法、假阳性反向剪接事件及宿主基因表达水平等因素影响。在缺乏统一circRNA鉴定流程和独立实验验证的情况下，基于ceRNA网络的机制推断容易过度解读。
外泌体ncRNAs并非独立的RNA类型，而是由细胞外囊泡包裹和运输的RNA分子集合。外泌体可在口腔上皮细胞、成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、牙周膜细胞和肿瘤细胞之间转移miRNAs、lncRNAs和circRNAs，从而参与炎症放大、组织修复、血管生成、免疫逃逸和转移前微环境形成。由于外泌体膜保护内部RNA免受降解，外泌体ncRNAs被认为是口腔疾病液体活检的重要载体。
2.2 口腔疾病类型与ncRNA
牙周炎是目前口腔疾病中ncRNA研究最活跃的领域之一。综述表明miRNAs、lncRNAs和circRNAs共同参与牙周炎的免疫炎症、骨稳态失衡及细胞增殖和凋亡。在具体研究中，miR-671-5p被报道通过THBS1参与牙周炎的诊断和治疗靶点探索；EPB41L4A-AS1通过miR-214-3p/YAP1轴调控牙周膜细胞损伤和成骨分化；AC114812通过miR-181a-5p/SPP1轴调节牙周膜细胞炎症反应；circ_0138959与牙龈成纤维细胞焦亡相关。
种植体周围炎与牙周炎具有相似的微生物炎症背景，但其组织结构、材料界面和免疫应答特征不尽相同。研究比较了牙周炎和种植体周围炎中mRNA、miRNA和circRNA表达网络，提示circRNA介导的ceRNA调控呈现疾病背景依赖性差异。此类研究表明ncRNAs不仅可作为单一疾病的生物标志物，还可用于比较不同口腔炎性疾病分子异质性。
在牙髓炎和根尖周疾病中，感染刺激诱导涉及牙髓细胞、免疫细胞和神经血管成分的复杂反应。近期关于牙髓炎中lncRNAs和circRNAs的综述指出，这些分子可能参与炎症介质释放、凋亡、焦亡、血管生成和牙髓修复。此外，在牙龈卟啉单胞菌诱导的根尖周炎模型中，Platr3/NUDT21/NF-κB轴被证明与成牙骨质细胞矿化受损相关，提示ncRNAs作为牙源性炎症与硬组织再生障碍之间的连接。
口腔潜在恶性疾病和口腔癌是ncRNA应用研究的另一个主要方向。在口腔鳞状细胞癌（OSCC）中，miR-21、miR-31、miR-375、HOTAIR、MALAT1、H19、PVT1及多种circRNAs与肿瘤增殖、侵袭、转移、预后和治疗抵抗相关。
除上述疾病外，ncRNAs还被用于解释牙周膜来源细胞成骨分化、骨稳态异常及口腔组织工程修复。
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ncRNA作用的关键机制
3.1 微生态失衡、免疫炎症与ncRNA调控
该机制在牙周炎、种植体周围炎和牙髓炎中尤为突出，微生物失调驱动慢性炎症反应。口腔是人体微生物密度最高的部位之一。牙菌斑生物膜、唾液、龈沟液和黏膜免疫共同塑造局部微环境。在牙周炎和种植体周围炎中，微生物失调可诱导Toll样受体（TLRs）、NF-κB、NLRP3炎症小体、IL-1β、IL-6、TNF-α及RANKL/OPG轴的激活，最终导致炎症放大和牙槽骨吸收。ncRNAs可通过靶向炎症通路关键分子调控该过程。例如，Platr3/NUDT21/NF-κB轴参与牙龈卟啉单胞菌诱导的牙源性炎症和矿化受损；circ_0138959通过miR-527/caspase-5轴参与牙龈成纤维细胞焦亡。
单细胞研究进一步揭示口腔炎症微环境并非由单一细胞群体驱动。研究构建了人牙龈单细胞图谱，识别出与中性粒细胞胞外陷阱（NETs）相关的细胞亚群，参与牙周免疫病理。NETs与慢性炎症、组织损伤和肿瘤微环境重塑相关。尽管直接证据仍有限，但炎症相关ncRNAs可能通过调节中性粒细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和上皮细胞间的通讯影响口腔疾病进展。
宏转录组研究也提示牙周炎微生物群不仅存在组成变化，还存在代谢功能和潜在ncRNA表达的改变。研究识别了牙周炎相关微生物群共享的代谢功能转变，并发现了潜在疾病相关ncRNAs。此类研究将ncRNA分析从宿主细胞扩展到微生态层面，为理解微生物-宿主相互作用提供了新切入点。
miRNAs对先天免疫信号的微调是连接感染和炎性损伤的关键机制。miRNAs作为TLR信号通路的"微调器"，通过调节炎症细胞因子、负反馈抑制剂和免疫细胞激活阈值影响炎症强度。从牙周健康和疾病角度，miRNAs对中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T细胞和B细胞功能的调控已被总结，miR-15a、miR-29b、miR-125a、miR-146a、miR-148a和miR-223等miRNAs在牙周炎中反复被发现异常表达。这一证据表明牙周炎中miRNA变化不仅是炎症的伴随现象，可能决定宿主对菌斑生物膜免疫应答的强度和组织破坏程度。
遗传背景也是解释口腔疾病个体差异的重要维度。牙周炎遗传学综述指出，宿主遗传因素可影响免疫受体、信号转导、炎症应答阈值和对口腔微生物的易感性。ncRNA位点变异、miRNA结合位点和表观遗传调控可能共同促成疾病易感性。从转化医学角度，牙周炎相关miRNAs与疾病严重程度、全身炎症及潜在全身影响的关联已被分析，提示局部口腔ncRNA异常不仅反映局部病理，还可能参与口腔-全身疾病轴。
3.2 ceRNA网络与细胞命运调控
ceRNA网络是多种口腔疾病中保守的调控机制，在牙周炎和口腔鳞状细胞癌中记录尤为充分。ceRNA网络目前是口腔疾病ncRNA研究中最常见的机制框架之一。lncRNAs和circRNAs可竞争性结合miRNAs，解除miRNAs对靶mRNA的抑制，从而影响炎症、凋亡、焦亡、成骨分化、EMT和肿瘤转移。在牙周炎中，EPB41L4A-AS1/miR-214-3p/YAP1轴和AC114812/miR-181a-5p/SPP1轴分别被报道参与牙周膜细胞损伤、成骨分化和炎症反应。在种植体周围炎中，circRNA介导的ceRNA网络呈现疾病特异性，可能解释与牙周炎的分子差异。
在口腔癌中，ceRNA网络与肿瘤异质性和治疗抵抗密切相关。HOTAIR、MALAT1、H19和PVT1等lncRNAs可通过miRNA海绵吸附或表观遗传机制调控EMT、癌症干细胞特性、代谢重编程和药物耐受。circRNAs可通过miRNA海绵吸附调节VEGFA、MMPs、PI3K/AKT和Wnt/β-catenin等通路，并与OSCC预后和免疫浸润相关。这些研究表明ncRNAs并非简单的上游或下游分子，而是多层调控网络中的节点。
细胞死亡通路改变也是ncRNAs参与口腔疾病的重要机制。在牙周炎中，焦亡、凋亡和自噬可影响牙龈成纤维细胞、牙周膜细胞和免疫细胞功能；在口腔癌中，凋亡逃避和自噬改变常与治疗抵抗相关。circRNAs和lncRNAs可通过调控caspase家族、BCL-2家族、NLRP3炎症小体和AKT/mTOR通路影响细胞命运。
3.3 外泌体介导的细胞间通讯
外泌体介导的通讯是炎性口腔疾病（牙周炎和牙髓炎）和口腔癌中的关键机制，尽管具体货物和功能后果因疾病背景而异。外泌体是连接口腔局部细胞群体的重要信息载体。在牙周炎和牙髓炎中，炎症刺激可改变细胞外囊泡内miRNAs、lncRNAs和circRNAs的组成，从而影响免疫细胞募集、成纤维细胞活化和组织修复。在口腔癌中，肿瘤来源的外泌体ncRNAs促进癌症相关成纤维细胞形成、血管生成、免疫逃逸和转移前微环境建立。因此，外泌体ncRNAs不仅是疾病机制的一部分，也是液体活检和药物递送的重要载体。
除外泌体外，凋亡小体和凋亡囊泡也应纳入口腔疾病细胞外囊泡研究框架。研究发现间充质干细胞来源的凋亡小体富含miR-223-3p，可抑制破骨细胞分化和功能，从而减轻牙槽骨破坏，提示凋亡小体不仅是细胞碎片，可能在组织保护和再生调控中发挥作用。相反，巨噬细胞来源的凋亡囊泡可加剧牙周炎相关组织破坏，表明不同来源和不同病理阶段的细胞外囊泡可能具有相反作用。因此，未来口腔疾病液体活检和治疗递送研究不应简单将所有囊泡归类为外泌体，而应区分外泌体、微囊泡和凋亡小体及其RNA货物的来源和功能。
唾液外泌体在口腔疾病研究中尤其受关注。唾液直接接触口腔黏膜、牙周组织和肿瘤病变，能相对直接反映局部微环境变化。与组织活检相比，唾液采集无创且可重复，适合疾病筛查和动态监测。然而，唾液外泌体受口腔卫生、食物摄入、牙周炎、出血和微生物污染影响显著，需要建立严格标准化方案。
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临床应用与转化挑战
4.1 诊断、预后与疾病监测
ncRNAs在口腔疾病中的诊断和预后价值差异显著。在口腔癌中，ncRNA生物标志物已被广泛验证并显示出临床转化前景；而在牙周炎、牙髓炎和种植体周围炎中，证据仍主要处于探索阶段，需要进一步验证。ncRNAs在口腔疾病中的临床应用首先体现在生物标志物开发。就牙周炎而言，研究系统综述了ncRNAs表达模式，发现尽管miRNAs（特别是miR-146a和miR-142-3p）显示出相对一致的上调，但lncRNAs和circRNAs的证据因方法学异质性和样本量小而仍不确定。种植体周围炎方面，circRNA介导的ceRNA调控表现出与牙周炎不同的疾病背景依赖性差异，但该发现需进一步验证。牙髓炎方面，综述发现lncRNAs和circRNAs已在体外模型和患者样本中得到验证，但几乎所有发现均来自细胞培养系统，缺乏动物模型或大队列验证，且尚无人类牙髓炎的全基因组circRNA表达谱报道。
相比之下，口腔癌中ncRNA生物标志物研究成熟得多。miRNAs方面，唾液miR-31已被验证为非侵入性生物标志物，肿瘤切除后水平下降；miR-31在血浆、唾液和肿瘤组织中的上调与TNM分期、转移和化疗耐药相关，且miR-203和miR-205在检测头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）淋巴结转移中达到100%敏感性和特异性；荟萃分析确认了多种miRNAs的预后价值。lncRNAs方面，荟萃分析显示HOTAIR过表达与较差总生存期（HR = 1.90）、晚期肿瘤分期（OR = 3.44）和淋巴结转移（OR = 3.31）相关；MALAT1被验证为独立预后因素，通过β-catenin和NF-κB通路促进EMT；PVT1上调与T分期、临床分期和淋巴结转移相关，通过Wnt/β-catenin激活发挥作用。circRNAs方面，综合综述发现多种circRNAs在OSCC中作为诊断和预后生物标志物，唾液circ_0001874和circ_0001971联合检测的AUC达0.922。然而，这些唾液circRNA发现来自单中心发现队列，缺乏独立外部验证，其反向剪接连接点尚未通过RNase R抗性实验或Sanger测序系统确认。
然而，必须认识到牙周炎、牙髓炎和种植体周围炎在普通人群中的患病率远高于口腔癌，但其ncRNA生物标志物开发仍主要处于发现阶段，临床验证有限。诊断逻辑也存在根本差异：非恶性疾病主要反映炎症和组织稳态，而口腔癌涉及恶性转化。尽管目前尚不能推荐确定的检测组合用于常规检测，但报告最一致的候选分子——包括牙周炎的miR-146a和OSCC的miR-31、miR-375、MALAT1、HOTAIR及唾液circ_0001874/circ_0001971——代表未来多中心验证的优先靶标。
4.2 治疗靶点与再生医学应用
ncRNAs的治疗潜力已在口腔疾病谱中得到研究，策略针对每种疾病的特定病理：牙周炎的免疫调节、牙髓炎的牙髓再生和口腔癌的耐药逆转。ncRNAs可作为治疗靶点，理论策略包括miRNA模拟物、抗miRNA寡核苷酸、siRNAs、反义寡核苷酸、小分子调节剂、基于CRISPR的调控、纳米载体和工程化外泌体递送。在牙周炎中，调节炎症相关miRNAs或lncRNAs可减轻免疫损伤并促进牙周组织修复；在牙髓炎中，干预ncRNA网络可改善炎症控制和牙髓再生；在口腔癌中，抑制致癌miRNAs、lncRNAs或circRNAs可逆转EMT和治疗抵抗。
口腔疾病为局部药物递送提供了优势。牙周袋、根管系统、口腔黏膜和肿瘤手术部位均可作为局部递送位点，为RNA药物、纳米颗粒、水凝胶和可降解支架提供应用空间。在牙周组织再生研究中，ncRNAs对牙周膜来源细胞成骨分化、成纤维分化和矿化能力的调控尤为重要。将ncRNA调控与生物材料、干细胞和局部缓释系统相结合，可推动口腔再生医学从经验性修复走向分子精准调控。
然而，治疗应用仍面临重大障碍。RNA药物在体内易降解，递送效率和细胞特异性不足；反义寡核苷酸或siRNAs可能引起脱靶效应和免疫应答；口腔局部环境包括唾液流、酶降解、菌斑屏障和机械刺激，均可能影响药物稳定性。对于癌症治疗，还必须考虑肿瘤异质性、免疫抑制微环境和联合治疗方案。
口腔疾病还应在口腔-全身相互作用的背景下理解。研究发现牙龈卟啉单胞菌可通过TLR2通路诱导血管平滑肌细胞凋亡，并促进miR-143/145释放，随后被巨噬细胞摄取，从而抑制巨噬细胞清除凋亡细胞并加剧动脉粥样硬化。该研究表明口腔病原体诱导的ncRNA和细胞外囊泡信号可能超越局部组织边界，参与全身炎症和心血管风险。
4.3 转化困难与证据边界
当前ncRNA研究存在若干共性问题。首先，疾病定义和样本来源不统一。牙周炎、种植体周围炎、牙髓炎和口腔癌各有不同分期、分类和病程；缺乏严格临床分层时，差异表达结果可能难以解释。其次，检测平台差异显著。qRT-PCR、微阵列、RNA-seq、small RNA-seq和外泌体测序在灵敏度、标准化方法和数据处理流程方面的差异导致研究间可比性差。
方法学可重复性是研究能否在顶级期刊层面讨论的关键。对于circRNAs，差异表达结果需通过RNase R抗性、发散/收敛引物设计和Sanger测序验证反向剪接连接点，并最好结合绝对定量或独立队列验证。对于细胞外囊泡ncRNAs，研究应报告囊泡分离方法、大小、形态、标志蛋白、RNA质量控制和污染评估。如果结论仅基于公开预测的ceRNA网络而无样本验证和功能回复实验，则更适合作为假设生成证据而非机制证据。
第三，机制验证深度常不足。部分研究仅报告ncRNA差异表达和靶基因预测，缺乏双荧光素酶验证、RNA pull-down、RIP、回复实验、动物模型和临床队列验证。第四，临床转化评估不充分。生物标志物研究需报告敏感性、特异性、AUC、阳性预测值、阴性预测值、独立验证队列和成本效益，而治疗靶点研究必须解决递送、安全性和长期疗效问题。
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口腔疾病中非编码RNA编码微肽：新兴研究方向与治疗潜力
本节作为前瞻性视角呈现，而非已有证据的总结。与前述circRNA验证标准不同，此处讨论的微肽编码潜力尚未在口腔疾病中得到实验确认。读者应将以下内容视为待严格实验验证的假设生成性观察。
近年来，ncRNA研究领域发生了范式转变：传统上被视为"非编码"的lncRNAs和circRNAs已被证明具有微肽编码能力，深刻重塑了我们对基因组功能的理解。然而，口腔疾病中此类编码事件的直接实验证据仍然稀缺。在牙周炎背景下，高通量测序和单细胞技术深化了ncRNA功能研究。近期综述明确将ncRNA编码肽或蛋白确定为牙周炎机制解析和临床转化的新兴方向。同时，牙周炎患者牙龈组织中circRNAs的表达谱分析为后续验证其编码潜力提供了数据基础。在牙髓炎研究中，微阵列和单细胞RNA测序已被用于评估炎症牙髓中的DNA损伤应答，circRNA/lncRNA-miRNA-mRNA调控网络的构建为挖掘潜在可编码ncRNAs奠定了基础。
口腔鳞状细胞癌是头颈部高发恶性肿瘤，是ncRNA研究尤为活跃的领域。CircRNF13在口腔癌组织和细胞中上调，与肿瘤分级和分期正相关，并在体外和体内模型中促进肿瘤进展；circFNDC3B在OSCC中显著升高，与淋巴结转移密切相关。尽管当前文献尚未明确报道这些circRNAs是否直接编码功能性微肽，但领域共识认为circRNA编码肽的发现正引起广泛关注，这些肽在癌症发展和免疫应答中发挥关键作用。为启发未来口腔疾病研究，可简要指出lncRNA编码微肽在某些其他癌症中已被报道发挥肿瘤抑制或致癌功能；然而，此类观察应被视为口腔癌的假设而非直接证据。在其他系统中表征的功能机制——如信号调节、代谢重编程或表观遗传干扰——提供了有价值的机制假设，但需在口腔病理环境中直接验证。
微肽的功能机制多样：可调节信号通路、影响代谢重编程、干扰表观遗传修饰或调节表型转换。这些机制为研究口腔疾病中微肽功能提供了有价值的参考。鉴于微肽在多种癌症中已显示出明确的预后价值和靶向治疗潜力，其作为口腔疾病新型生物标志物或治疗靶点的转化前景值得深入探索。
总之，虽然口腔疾病中ncRNA编码微肽的具体实证证据仍有待整合，但技术创新和跨癌种线索已清晰展示了其科学和临床潜力。未来工作应整合口腔特异性样本与多组学分析和功能验证，系统鉴定牙周炎、OSCC及其他口腔病理中具有编码能力的ncRNAs，并阐明其微肽产物的生物学功能，从而为口腔疾病精准诊断和治疗开辟新途径。
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结论与展望
总体而言，ncRNAs已成为口腔疾病研究中的重要分子层面。其价值不仅在于发现新的诊断生物标志物，还在于揭示连接口腔疾病中微生物失调、免疫炎症、组织破坏、修复受损和恶性转化的调控网络。牙周炎研究强调ncRNAs对炎症应答和骨稳态的调控；牙髓和根尖周疾病研究提示ncRNAs参与感染性炎症和硬组织修复；种植体周围炎研究显示ncRNA网络可反映材料界面相关炎症的分子异质性；口腔癌研究则证明ncRNAs与肿瘤增殖、转移、预后和治疗抵抗密切相关。
未来研究应从单一疾病、单一分子或单一时间点的描述性研究转向跨疾病、跨细胞类型和跨组学层的整合研究。单细胞转录组学和空间转录组学可用于解析ncRNAs在上皮细胞、成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞和干/祖细胞中的特异性表达；外泌体组学和宏转录组学可揭示宿主细胞与口腔微生物群之间的RNA水平相互作用；长读长测序和Ribo-seq可进一步鉴定lncRNA/circRNA异构体及其潜在编码肽。这些技术将有助于构建更接近疾病真实状态的调控图谱。
在临床转化方面，应着力于标准化唾液、GCF和外泌体中ncRNA检测；建立多中心前瞻性队列；并将ncRNAs与微生物组、炎症细胞因子、影像学、病理亚型和临床危险因素整合。在治疗方面，探索RNA药物、工程化外泌体和生物材料复合系统在牙周再生、牙髓修复和口腔癌辅助治疗中的局部递送值得关注。只有当ncRNA研究同时满足机制可靠、检测稳定、临床可重复和干预可行四个条件时，才能真正进入口腔疾病精准诊疗体系。
