综述：利用代谢调控纳米材料对抗细菌感染

《International Journal of Nanomedicine》：Combating Bacterial Infection with Metabolism-Regulating Nanomaterials

　　

抗生素耐药性的上升构成了一个重大的全球健康挑战。细菌的生存与其在压力下的代谢重编程密切相关，这增强了它们的环境适应性。虽然当前的抗菌策略常常受到细菌耐药性的限制，但纳米材料因其独特的物理化学性质提供了一种有前景的替代方案。这些功能化的纳米制剂能够精确递送抗菌药物，并有选择性地干扰细菌的代谢过程，包括有氧与无氧代谢、肽聚糖合成、金属离子稳态以及氮代谢。通过干扰能量代谢、营养摄取和群体感应，它们可以有效清除耐药菌和持留菌。在本综述中，研究人员总结了近年来代谢调控抗菌治疗的最新进展。随后，讨论了纳米技术驱动的代谢调控策略在临床转化方面面临的挑战。最后，研究人员希望这篇综述能为未来开发用于细菌代谢干预的非抗生素类抗菌纳米制剂提供前瞻性视角。

纳米策略调控细菌代谢

有氧代谢

细菌的能量代谢是一个以氧化还原反应为中心的持续过程。细胞首先通过糖酵解等途径分解底物（如葡萄糖），产生有限的三磷酸腺苷（ATP）和还原性电子载体烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）。这些电子随后进入膜结合的电子传递链，经过醌类和细胞色素等载体逐步释放能量。此能量驱动质子（H⁺）跨膜泵出，建立电化学梯度。最后，质子沿该梯度通过ATP合酶回流，释放的能量用于由二磷酸腺苷（ADP）和无机磷酸盐合成ATP。同时，电子被转移给末端受体（如氧气），从而完成能量转换和氧化还原循环。因此，调节三羧酸循环和电子传递链等有氧代谢途径可以增强对代谢活跃细菌的抗菌效果。有氧代谢直接影响细菌的质子动势和膜电位，从而调节细胞内抗生素的摄取；同时，电子传递干扰可诱导活性氧（ROS）爆发，破坏细菌大分子并增强抗菌功效。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸稳态

NADH的代谢是细菌生命活动的核心。它作为一种关键的辅酶，不仅驱动呼吸链合成ATP，还维持细胞内的氧化还原稳态。破坏NADH代谢会直接耗尽细菌能量并诱导氧化应激，导致细胞死亡。因此，靶向该通路已成为开发新型抗菌剂的有前景的策略。例如，Wen等人合成了壳聚糖修饰的超小铂纳米颗粒（CSPA），其模拟NADH脱氢酶活性来降解NADH并抑制ATP合成。CSPA在极低浓度下表现出强效抗菌活性，抑制生物膜形成，且诱导细菌耐药的风险低。因此，可以通过将靶向NADH与其他治疗方式相结合来增强抗菌效果。例如，Wang等人开发了一氧化氮（NO）供体（Ru-NO）功能化的铜和氮共掺杂石墨烯量子点（Cu, N-GQDs@Ru-NO）。该材料不仅表现出比不含铜的类似物高30倍的NADH脱氢酶样催化效率，还能在近红外（NIR）光照射下释放NO并产生光热效应。这种多模式攻击使细菌ATP含量降低83.5%，实现了对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的近乎完全根除并有效清除生物膜。为了进一步提升催化性能，同一团队进一步构建了Cu, Fe, S, N-GQDs@Ru-NO双金属纳米酶。铜铁协同作用增强了ROS生成和NADH氧化能力。结合光热和气体疗法，该系统在根除MRSA生物膜和促进感染伤口愈合方面表现出卓越效果。除了金属纳米酶，靶向NADH的策略与其他功能性纳米材料结合也显示出巨大潜力。Wang等人开发了一种可喷雾的抗菌多肽体（APs@Bi₂S₃）。通过自组装和原位修饰策略，光催化Bi₂S₃纳米颗粒被负载在带正电的多肽体核心中。在NIR光照射下，Bi₂S₃产生的光生电子能有效氧化细菌的NADH，破坏能量代谢。这种光控策略实现了对MRSA和大肠杆菌（E. coli）大于99%的杀灭率，并显著加速小鼠伤口愈合。

电子传递链

在细菌中，电子传递链是能量产生的核心枢纽。该系统嵌入细胞膜，利用包括NADH脱氢酶和细胞色素在内的蛋白复合物，将来自NADH等供体的电子进行传递。电子传递释放的能量用于将质子泵出细胞外，形成驱动ATP合酶合成ATP的梯度，为细胞过程提供能量。此外，这一生理过程维持着细胞关键的氧化还原平衡。鉴于其关键作用，靶向细菌电子传递过程已成为一种有前景的抗菌策略。例如，Tan等人构建了由Au/MgFe-金属氧化物（Au/MgFe-MMO）组成的肖特基异质结薄膜。Au/MgFe-MMO能主动捕获来自细菌呼吸链的质子和电子，从而瓦解质子驱动力（PMF）。通过阻断ATP合成，它通过能量饥饿诱导细菌死亡。同时，该材料引发严重的氧化应激，使细胞内ROS水平提高十倍以上。实验表明，Au/MgFe-MMO对金黄色葡萄球菌（S. aureus）和大肠杆菌（E. coli）的体外抗菌率超过99.97%，在大鼠感染模型中体内抗菌率达到95.42%。它还显著促进骨整合，且不影响哺乳动物线粒体功能，突显了其优异的选择性抗菌潜力。在另一项研究中，Guan等人开发了一种基于生物相容性金属（包括Zr/Ti/Ta）的多金属原电池超表面（GCMS）。他们利用等离子体浸没离子注入和溅射技术构建了纳米柱阵列。这种结构利用金属之间的不对称电势产生连续电子流，增强电催化活性。GCMS破坏了细菌的胞外电子传递，阻断了质子转运和ATP生成，并同时催化ROS的产生。这种氧化应激和能量耗竭的双重攻击导致了对金黄色葡萄球菌（S. aureus）和大肠杆菌（E. coli）超过99.99%的抗菌率。在兔模型中，GCMS植入物使骨扭矩增加了两倍，展示了优异的抗菌和成骨双重功能。除了直接捕获电子，其他策略侧重于操控局部微环境以增强杀菌效果。Jannesari等人报道了一种还原氧化石墨烯/过氧化铜（rGO/CuO₂）纳米复合材料，作为氧纳米气泡（O₂ NBs）的控释纳米穿梭体来破坏呼吸作用。在该设计中，CuO₂作为固体氧源，rGO将O₂ NBs的释放持续时间从60小时延长至144小时。导电的rGO还能捕获呼吸链中的电子并将其转移到O₂ NBs，从而实现ROS的原位生成。在NIR激光照射下，rGO/CuO₂表现出光热效应，进一步促进O₂ NB的释放和破裂，对细菌膜造成机械损伤。在125 μg/mL浓度和激光照射下，rGO/CuO₂几乎完全抑制了金黄色葡萄球菌（S. aureus）（约99%），并对大肠杆菌（E. coli）达到89.5%的抑制率，显示出强大的抗菌效果。

呼吸链脱氢酶的调控

细菌呼吸链中的脱氢酶位于细胞膜上，是细菌有氧呼吸过程的关键起始步骤。它们通过催化底物（如葡萄糖和琥珀酸）脱氢，并将释放的电子传递给下游载体来发挥作用。这个过程驱动质子泵建立跨膜质子梯度，最终用于合成细胞的通用能量货币ATP。因此，这些酶的活性直接决定了细菌能量代谢的效率和细胞活力。近年来，一些纳米材料已被证明可以通过靶向脱氢酶活性来有效抑制细菌代谢。例如，Roy等人通过绿色的、壳聚糖辅助超声剥离方法合成了带正电荷的壳聚糖修饰的MoS₂纳米片（CS-MoS₂）。CS-MoS₂通过静电作用结合并嵌入细菌膜，形成凹陷，导致快速膜去极化和完整性丧失。进一步研究表明，CS-MoS₂显著干扰呼吸链脱氢酶；在最低抑菌浓度（MIC）下，大肠杆菌（E. coli）和金黄色葡萄球菌（S. aureus）的乳酸脱氢酶活性分别降低了约50%和35%，导致普遍的代谢停滞。该处理还引起了细胞内ROS的大幅上升——在6×MIC浓度下，大肠杆菌（E. coli）的ROS增加了三倍——并使大肠杆菌（E. coli）中抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）的活性降低了25%。CS-MoS₂对革兰氏阴性菌（大肠杆菌（E. coli），MIC 30 μg/mL）和革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌（S. aureus），MIC 90 μg/mL）均表现出强效杀菌活性。此外，在2.5×MIC浓度下，它将金黄色葡萄球菌（S. aureus）生物膜活性降低了80%。除CS-MoS₂外，其他纳米材料也显示出通过靶向脱氢酶的潜力。Wang等人采用共沉淀法合成了环保型Mg(OH)₂纳米颗粒（M-NPs）。平均尺寸为43.1 ± 13.4 nm且具有高表面氧空位含量（18.1 μmol L^?1）的M-NPs在黑暗和光照条件下都能产生活性氧（ROS）并释放氢氧根离子，创造碱性环境。机制上，M-NPs严重破坏了大肠杆菌（E. coli）的代谢过程，特别是通过抑制呼吸链脱氢酶的活性。在5.0 mg mL^?1浓度下，酶活性从0.95 ± 0.08急剧下降至0.13 ± 0.05，削弱了细菌的能量产生。其抗菌效果呈剂量依赖性，在5.5 mg mL^?1浓度下达到100%的抗菌率。

厌氧代谢

细菌响应各种环境信号启动厌氧代谢，核心触发因素是缺氧或无氧环境。当末端电子受体氧气缺乏时，兼性厌氧菌通过Fnr系统等调节蛋白感知浓度下降，迅速关闭有氧呼吸基因，转向厌氧途径以维持能量产生。具体策略包括在无氧呼吸中使用替代电子受体，如硝酸盐、硫酸盐、铁离子或碳酸盐，或采用发酵，即有机化合物同时作为电子供体和受体以再生NAD⁺并产生ATP。这种代谢灵活性使细菌能够在缺氧生态位中生存，如宿主肠道、深层感染组织和细菌生物膜。值得注意的是，这种厌氧机制已被巧妙地应用于细菌清除，特别是针对生物膜感染。例如，Xiu等人开发了缺氧消耗型纳米颗粒（HCM NPs），通过透明质酸共同递送光敏剂二氢卟吩e6（Ce6）和抗生素甲硝唑（MNZ）。HCM NPs利用光动力疗法（PDT）消耗氧气，加剧生物膜内的缺氧。缺氧环境触发MRSA的厌氧代谢，导致硝基还原酶过度表达，进而激活MNZ。这种“PDT激活化疗”策略显示出强大的协同效应。体外实验中，HCM NPs联合激光照射使MRSA生物膜活性降低了99.9998%（5.9-log）。在皮下感染模型和糖尿病小鼠慢性伤口模型中的效果更高。此外，该治疗促进了M2巨噬细胞极化，加速组织修复，突显了操控缺氧微环境以增强抗菌效果的潜力。在后续研究中，同一团队开发了超声响应脂质体纳米颗粒（PLCM NPs）。PLCM NPs共包封Ce6、MNZ和全氟戊烷，利用声动力疗法（SDT）加剧生物膜内的缺氧条件。这种方法不仅诱导铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）的厌氧代谢以激活MNZ，还通过HIF-1α途径促进免疫细胞糖酵解，从而增强炎症免疫反应。这种代谢调控策略在体外实现了对生物膜细菌7.1-log（99.999993%）的显著减少，并在小鼠慢性肺部感染模型中将细菌负荷减少了4.8 log（99.999%），展示了协同抗菌和免疫调节的效果。上述研究表明，战略性利用响应性纳米材料操纵局部微环境并诱导细菌厌氧代谢，为克服生物膜耐药性和深部缺氧环境感染提供了突破性方法。此外，该方法在免疫调节和组织再生中也具有广阔的应用前景。

金属离子代谢

铜代谢干扰

铜离子是细菌中至关重要的微量元素，是呼吸链中的细胞色素c氧化酶、超氧化物歧化酶（SOD）和多铜氧化酶等酶的必要辅因子。这些蛋白质对有氧能量合成、ROS清除和底物氧化至关重要。为维持这种微妙的平衡，铜稳态受到外排泵的严格调控，以防止芬顿反应引起毒性损伤。然而，当外源性铜过量或稳态失衡时，细胞内积累的Cu⁺会催化芬顿反应，生成羟基自由基（•OH）。这会导致脂质过氧化、铁硫簇蛋白失活以及呼吸链损伤，最终触发细菌铜死亡。利用这一机制，已经开发了一些铜离子干扰策略。例如，Chen等人构建了聚乙二醇功能化的铜-鞣酸纳米颗粒（PCT NPs），能在酸性微环境中智能释放Cu²⁺。Cu²⁺的释放触发类芬顿反应，消耗GSH并产生大量ROS，通过诱导铜死亡相关基因的表达和氧化损伤来诱发细菌铜死亡。PCT NPs表现出强烈的细菌表面粘附性，进一步增强了铜离子的靶向性。体外实验中，PCT NPs使MRSA活力降低了6.9 log单位。体内实验中，PCT NPs将皮肤和肺部感染的细菌负荷分别降低了近3.0和2.2 log单位，同时促进伤口愈合并减轻炎症。最近，多个团队开发了多种铜基抗菌纳米酶，通过诱导细菌类铜死亡来治疗感染伤口。例如，Ag-CuO双金属纳米酶通过多酶活性产生ROS，下调磷酸转移酶系统和三羧酸（TCA）循环，从而抑制细菌能量获取和ATP产生。此外，它下调lpdA基因，协同促进Cu²⁺的内流和积累，显著增强细菌铜死亡并抑制生物膜形成。另一种Ce₂O@Cu_xOS基智能ROS调控平台，在光照下高效产生ROS并在酸性感染微环境中释放铜离子，协同破坏细菌氧化还原稳态，干扰三羧酸循环，诱导细菌铜死亡；在黑暗中则发挥过氧化氢酶活性清除多余ROS，减少宿主损伤并诱导M2型巨噬细胞极化，实现从抗菌到抗炎的精细调控。Hu等人设计了黏液渗透性Cu₂O-BSO NPs用于治疗急性细菌性肺炎。Cu₂O-BSO NPs在感染部位释放铜离子，同时整合的GSH合成抑制剂丁硫氨酸亚砜胺（BSO）协同消耗细菌GSH。这种双重作用破坏了氧化还原平衡，诱导了以三羧酸循环下调、脂质过氧化升高和呼吸链活性受抑为特征的细菌铜死亡表型。在治疗骨髓炎方面，Li等人开发了CFE@CM纳米细胞，利用骨髓间充质干细胞衍生的仿生膜包裹Cu–Fe-ELC过氧化物。该平台具有感染微环境响应性、自我供应H₂O₂和骨髓靶向能力。在酸性条件下，它释放Cu²⁺/Fe²⁺和铜载体，协同增强芬顿反应，破坏铁硫簇和三羧酸循环，诱导铜死亡。除了递送金属离子，螯合也可以通过降低特定目标离子的浓度来影响细菌金属代谢。最近，Fang等人制备了空心富铜普鲁士蓝纳米结构（Cu-HMPBs），其在弱酸性环境中释放Cu²⁺，并有选择性地螯合细菌内的Fe²⁺以诱导铁饥饿。细胞内铜含量增加53.4倍，而铁含量减少1.72倍，共同加剧了蛋白毒性应激和氧化还原失衡。这种双重效应显著增强了细菌铜死亡。

铁代谢干扰

铁离子是细菌生命的基础，作为关键辅因子参与重要过程。它们通过形成铁硫簇和血红素基团，整合到呼吸链复合物（如细胞色素、NADH脱氢酶）和三羧酸循环酶（如乌头酸酶）中。这些含铁物质驱动电子传递、能量代谢和氧化磷酸化。同时，铁作为过氧化氢酶和过氧化物酶的活性中心，能够清除ROS并维持氧化还原稳态。此外，铁离子作为环境信号，在整个细菌生长、适应和致病过程中调控涉及铁获取、储存和毒力的基因网络。为维持细胞内稳态，铁的摄取、储存和利用受到严格调控。然而，铁代谢失衡——例如外源性铁过多或抗氧化防御减弱——可导致细菌铁死亡。通过芬顿反应，游离的Fe²⁺催化猖獗的脂质过氧化，引起膜损伤、代谢酶失活和ROS的爆炸性积累。鉴于铁代谢在细菌生存中的关键作用，已开发出一种精确靶向铁稳态以实现强效抗菌效果的新型抗菌策略。Ga³⁺充当铁“特洛伊木马”，竞争性抑制铁代谢，下调铁转运基因，并损害SOD活性。例如，Ding等人探索了铁螯合与抗生素之间的协同作用。他们开发了一种掺镓层状双氢氧化物（Ga-LDH）纳米片，用于递送去铁酮（DFP）和头孢他啶（Cefi）。在酸性环境中，DFP@Ga-LDH-Cefi释放Ga³⁺和DFP，通过Ga³⁺的竞争性取代和DFP的螯合作用，将铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）的铁含量降至19.34%，进一步降低Fe/Ga比率，抑制铁依赖性代谢和抗氧化防御。为应对细胞内感染，Zhou等人合成了PG3M@GaPP纳米花，由甘露糖修饰的聚-L-赖氨酸树枝状聚合物负载镓-卟啉IX复合物（GaPP）组成。通过甘露糖介导的巨噬细胞靶向，PG3M@GaPP增强了细胞内细菌的清除。在酸性微环境中，Fe³⁺竞争性地置换GaPP中的Ga³⁺，形成更稳定的FePP并释放Ga³⁺，从而进一步加强特洛伊木马效应并去除细胞内Fe³⁺。在治疗糖尿病感染伤口方面，Hou等人将植物乳杆菌（LP）与葡萄糖氧化酶负载的铁基纳米酶结合，构建了LP@FeG复合材料。益生菌与葡萄糖氧化酶的级联反应消耗伤口局部葡萄糖，降低pH值，并生成H₂O₂，从而激活纳米酶的过氧化物酶样活性，产生大量ROS；同时，Fe³⁺进入细菌内部，诱导铁依赖性脂质过氧化积累和膜损伤。这些研究表明，精确调控铁代谢并与ROS损伤和免疫调节协同结合，可以有效增强抗菌功效并规避耐药性。

氮代谢

氮代谢支撑着病原体的生存和致病潜能。这些病原体熟练地从宿主环境中同化和利用各种氮源（如氨基酸、尿素和铵盐），不仅为其增殖提供燃料，还将营养获取与毒力紧密联系起来。例如，精氨酸和谷氨酰胺等氨基酸的分解代谢可以直接产生或调节毒力因子，从而破坏宿主的局部生理平衡。同时，这一过程会产生免疫调节分子，如多胺和一氧化氮（NO），使细菌能够逃避或抵消宿主免疫反应，在感染生态位中建立主导地位。这种代谢依赖性也为新型抗菌策略提供了一个有前景的靶点。在Gajera等人的研究中，胶体银纳米制剂有效破坏了多重耐药的铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）。在亚抑制浓度下，该制剂破坏了细菌的氮代谢网络，导致硝酸盐积累增加37%，并显著上调了10个反硝化途径基因，从而诱导亚硝化应激。该制剂还扰乱了铁稳态，增加了铁载体脓菌素的产生，增强了细菌溶血活性，抑制了生物膜形成，清除了预形成的生物膜，并逆转了细菌对奥格门汀的耐药性。丝氨酸可由丝氨酸脱氨酶转化为丙酮酸。该丙酮酸随后进入中心碳代谢，直接贡献于ATP和NADH的产生。此外，该途径与一碳代谢紧密相连，为嘌呤/胸苷合成以及各种甲基化反应提供必需的甲酰基和甲基，显著影响细菌的抗氧化能力和对营养胁迫或宿主环境的适应性反应。鉴于丝氨酸代谢的核心作用，研究人员正在将其探索为抗菌策略中代谢干预的靶点。例如，Huang等人开发了一种名为FAlsBm@Rif的具有级联靶向功能的聚氨基酸基纳米药物。该系统利用丝氨酸（Ser）和甘露糖（Man）功能化的聚合物作为载体包裹抗生素利福平（Rif）。FAlsBm@Rif NPs通过甘露糖介导的内吞作用被巨噬细胞高效内化。在酸性溶酶体环境中，它们释放Ser并暴露硼酸基团，实现对持久性葡萄球菌肽聚糖的精确锚定。这种递送策略实现了Ser和Rif向细菌的局部共递送。释放的Ser经历脱水脱氨形成丙酮酸，后者激活持久性细菌的发酵代谢途径，大幅增加其ATP和NADH含量以及质子驱动力（PMF），从而有效逆转严谨反应并缓解细胞壁应激，使耐药细菌重新对抗生素敏感。通过NO合酶或反硝化途径，病原菌产生内源性NO，利用其作为信号分子协调毒力基因的表达和代谢适应。NO通过修饰转录因子来调节细菌生理，介导毒力、抗氧化防御、生物膜形成和代谢适应。此外，NO可通过结合呼吸链复合物和核糖核苷酸还原酶中的金属辅因子发挥毒性，破坏能量代谢并增强氨基糖苷类抗生素的功效。例如，Wang等人开发了一种双金属Ga/Cu甲基咪唑基金属有机框架（MOF）纳米酶（Van@Ga/Cu-MOF），具有高比表面积用于负载万古霉素（Van），并可作为双金属离子储存库持续释放Ga³⁺和Cu²⁺。Ga/Cu-MOF通过Ga³⁺抑制内源性NO产生，并通过Cu²⁺促进S-亚硝基脲（RSNO）分解，通过减少毒力因子mgrA的亚硝基化，显著降低MRSA对Van的耐受性并诱导细菌铜死亡。

肽聚糖代谢

肽聚糖的代谢是细菌中一个动态的核心过程，通过合成和水解的精确平衡来维持细胞壁的完整性。这个循环始于细胞内单体合成，然后被运送到周质空间。转糖苷酶和转肽酶等酶将这些新链交联到现有网络中，从而赋予结构强度和形状。为适应这种扩张，自溶素小心地切割旧的肽聚糖层，使细胞得以伸长和分裂。这种平衡的关键重要性在其脆弱性上得到体现；破坏会导致细胞裂解，使其成为β-内酰胺类抗生素的主要靶点。随着纳米材料在抗菌领域的广泛应用，其作用机制已逐渐扩展到对细菌结构的精确干预。例如，Markowska等人研究了银纳米颗粒（2–35 nm）对单核细胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）的影响。他们发现，虽然亚抑制浓度的AgNPs不能直接抑制细菌生长，但它们显著增强了溶菌酶或Triton X-100诱导的细菌裂解，并加快了分离肽聚糖的自溶速率。此外，AgNPs处理增加了细胞膜通透性，导致细胞内物质泄漏。这些结果共同表明，AgNPs通过破坏细胞壁和膜的完整性来发挥抗菌作用。这种破坏影响了肽聚糖水解酶（自溶素）的活性，从而打破了肽聚糖合成与水解之间的动态平衡，最终引发细胞裂解。与间接干扰策略相比，研究人员最近开始使用结构模拟来更精确地调控肽聚糖代谢。例如，Feng等人开发了复杂的聚D-氨基酸基纳米颗粒（FA NPs）。FA NPs通过D-苯丙氨酸段的疏水核心和D-氨基丙烯酸段的亲水外壳自组装而成。其设计关键在于表面精确展示D-氨基丙烯酸的α-氨基和α-羧基，使其能够模拟细菌肽聚糖的前体结构。研究证实，FA NPs通过肽聚糖结合蛋白4（PBP4）介导的转肽作用特异性插入金黄色葡萄球菌（S. aureus）的肽聚糖网络中。这种插入不会直接导致细胞裂解，而是破坏肽聚糖的正常合成和交联，进一步损害锚定的胞外聚合物基质（如淀粉样纤维）的稳定性，最终导致生物膜解离。

群体感应

细菌通过代谢途径合成并释放特定的自诱导分子。当群体密度达到阈值时，这些信号分子激活受体复合物，触发群体感应（QS）系统以调节靶基因的表达。这种调控协调群体行为，同时控制碳源和氮源的利用、能量分配和次级代谢通量。这种从个体生存到群体协作的代谢策略转变，最终增强了细菌在复杂环境中的适应性和竞争优势。鉴于QS在细菌协作行为和代谢调控中的关键作用，干扰这一过程已成为对抗铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）生物膜感染的重要策略。例如，Chen等人设计了具有主动靶向能力和pH响应性的anti-CD54@Cur-DA NPs。该纳米颗粒利用静电自组装将疏水性QS抑制剂姜黄素（Cur）封装在聚酰胺-胺树枝状聚合物内，并用抗CD54抗体修饰其表面，从而实现对感染部位的特定靶向。在酸性生物膜微环境中，纳米颗粒发生电荷反转和尺寸减小，显著增强其生物膜穿透能力并促进Cur释放。在抑制QS方面，anti-CD54@Cur-DA NPs表现出优于游离Cur的效果，例如减少紫色杆菌素的产生，显著下调QS相关基因和信号分子，同时降低胞外聚合物（EPS）和海藻酸盐，有效干扰细菌代谢和生物膜形成。在抗菌效力方面，Anti-CD54@Cur-DA NPs通过下调药物外排泵相关基因，显著增强了多种抗生素的有效性。为进一步扩展QS干扰策略的应用范围，Lu团队开发了一种星形抗菌肽聚合物（SAPP），用于递送槲皮素（QCT）。QCT@SAPP将疏水性QCT封装在带正电的两亲性星形聚合物中，显著提高了其水溶性和靶向特性。QCT@SAPP在酸性微环境中实现快速释放，能有效穿透生物膜并选择性粘附于细菌。通过抑制铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）的Las和Rhl QS系统，干扰了细菌代谢和毒力因子的分泌。除了抑制QS通路，调节细菌微环境以间接干扰其代谢和协作行为是另一种实用方法。例如，Wang等人构建了一个涂覆混合仿生膜的铜基纳米系统（mCu@CaO₂）。mCu@CaO₂能响应细菌微环境的酸性pH和高GSH水平，释放O₂和H₂O₂，并通过类芬顿反应产生剧毒的•OH，同时消耗GSH，从而破坏细菌细胞膜和壁结构。此外，mCu@CaO₂能抑制MRSA的附属基因调节器ABC（AGR ABC）系统和铜绿假单胞菌PAO1的QS系统，减少毒素分泌，并通过抑制4,4-二脱氢神经螺烯的生成来干扰葡萄球菌黄素的合成，从而增加细菌对H₂O₂的敏感性。