SIRT2通过调节急性和慢性胰腺炎中IER3介导的铁死亡（ferroptosis）机制，从而导致胰腺损伤和炎症

《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》：SIRT2 contributes to pancreatic injury and inflammation by modulating IER3-mediated ferroptosis in acute pancreatitis

　　

摘要

背景

急性胰腺炎（AP）是一种可能危及生命的炎症性疾病，其特征是腺泡细胞中的胰蛋白酶过度激活。虽然SIRT2与炎症有关，但其在中枢中的作用仍不明确。

方法

在L-精氨酸诱导的急性胰腺炎发生前，大鼠接受了AGK2（SIRT2抑制剂）、Ferrostatin-1（Fer-1，铁死亡抑制剂）、1α,25(OH)₂D₃（IER3抑制剂）、AAV-SIRT2或AAV-sh-SIRT2的预处理。通过RNA-seq技术筛选SIRT2的潜在下游靶点。在体外实验中，利用siRNA或过表达质粒调控SIRT2和IER3的表达，并通过Western blot、qPCR、免疫荧光以及测量活性氧（ROS）、Fe²⁺、线粒体膜电位（MMP）和脂质过氧化的实验来评估其对铁死亡和炎症的影响。进一步利用共免疫沉淀（Co-IP）和双萤光素酶实验探讨了SIRT2、IER3和铁死亡之间的调控机制。

结果

单独使用AGK2或Fer-1可以减轻胰腺损伤、炎症和铁死亡，联合治疗则表现出协同效应。抑制SIRT2或IER3具有保护作用，可上调SLC7A11/GPX4的表达，减少ROS/Fe²⁺和脂质过氧化物水平，并恢复线粒体功能。相反，过表达SIRT2或IER3会产生相反的效果。AGK2和1α,25(OH)₂D₃能够逆转SIRT2过表达引起的损伤。共免疫沉淀实验证实SIRT2能够去乙酰化并上调IER3的表达。萤光素酶实验显示IER3在转录水平上抑制SLC7A11的表达。临床研究发现，急性胰腺炎患者的血清SIRT2和IER3水平升高，并与疾病严重程度和炎症程度相关。

结论

SIRT2通过去乙酰化作用增强IER3的表达，抑制SLC7A11/GPX4通路并促进铁死亡，从而加重急性胰腺炎。血清SIRT2和IER3可能是评估急性胰腺炎严重程度的潜在 biomarkers。本研究揭示了SIRT2/IER3介导的铁死亡新机制。

马诗雅|沈昭坚|朱崇志|沈翠|卢中华|孙云|余伟丽