Lrig1和Lrig3对EGFR的不同作用有助于维持肠道稳态，并降低结肠肿瘤的发生风险

《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》：Opposing effects of Lrig1 and Lrig3 on EGFR maintain intestinal homeostasis and mitigate likelihood of colonic neoplasia

　　

摘要

背景与目的

EGFR信号传导通过调节干细胞群的增殖和分化来维持肠道稳态，而EGFR信号过度活跃会增加肿瘤发生的风险。EGFR蛋白的水平对其功能至关重要。LRIG1能够负调控EGFR的活性，通过加速受体的内吞和降解发挥肿瘤抑制作用。LRIG3是该家族中研究较少的一个成员，据报道它在不同情况下既可能协同也可能拮抗LRIG1对EGFR的影响。

方法

为了研究LRIG3相对于LRIG1对EGFR水平及其下游信号传导的调控作用，我们构建了具有Lrig3 floxed等位基因的小鼠，并将其与Lrig1基因完全缺失（Lrig1^CreERT2）的小鼠进行杂交。这使我们能够评估Lrig3缺失对Lrig1缺失肠道细胞的影响。同时，我们还探讨了在Lrig1^CreERT2/+; Apc^fl/+小鼠中，Lrig1表达细胞中LRIG3缺失对结直肠肿瘤形成的影响。

结果

与Lrig1缺失导致EGFR和Wnt通路活性增强不同，Lrig3在Lrig1^Null细胞中的缺失显著降低了这两条通路的活性。在该实验条件下，观察到肠道隐窝基底变宽，同时出现了中间谱系的分泌细胞，而干细胞数量减少。与Lrig1^CreERT2/+; Apc^fl/+小鼠中出现的多个远端结肠肿瘤相比，在Lrig1单等位基因缺失（Lrig1半缺乏）的小鼠中，单个Lrig3等位基因的缺失显著减弱了EGFR信号传导，并显著降低了结肠肿瘤的发生率。

结论

这些发现表明，LRIG3和LRIG1通过相互拮抗来平衡EGFR信号传导，维持肠道稳态，并降低结肠肿瘤的发生风险。

Matthew E. Bechard|Zhengyi Chen|Ping Zhao|Radhika Aramandla|Yilin Yang|Alan J. Simmons|M.Kay Washington|Jeffery L. Franklin|Ken S. Lau|Robert J. Coffey