《Advanced Synthesis & Catalysis》：Rh(III)-Catalyzed Cascade C─H Activation/[4?+?1] Annulation: A Direct Route to Benzofuran-?Fused Succinimides From Aromatic Acids and 3-Methylmaleimides
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研究人员开发了一种Rh(III)催化的芳香碳环/杂环羧酸与3-甲基马来酰亚胺的[4+1]环化反应，为合成苯并呋喃连接的琥珀酰亚胺提供了一条高效路线。除各种3-甲基马来酰亚胺外，该策略还可扩展至具有空间位阻的3,4-二甲基马来酰亚胺。机理研究表明，该反应通过Rh
研究人员开发了一种Rh(III)催化的芳香碳环/杂环羧酸与3-甲基马来酰亚胺的[4+1]环化反应，为合成苯并呋喃连接的琥珀酰亚胺提供了一条高效路线。除各种3-甲基马来酰亚胺外，该策略还可扩展至具有空间位阻的3,4-二甲基马来酰亚胺。机理研究表明，该反应通过Rh(III)介导的3-甲基马来酰亚胺原位异构化生成exo亚甲基琥珀酰亚胺中间体。随后，芳香酸的C—H活化形成五元铑环，异构的亚甲基琥珀酰亚胺配位并迁移插入，伴随E2消除，得到烯烃中间体。该中间体随后通过5-exo-trig环化发生分子内oxa-Michael加成，得到苯并呋喃连接的琥珀酰亚胺产物。
一、研究背景与问题提出
分子杂交（molecular hybridization）是药物发现中一种关键的工具，通过融合、连接或合并的方式将不同的药效团整合到单一杂交分子中，从而实现多靶点作用。然而，耐药性——即癌细胞或微生物通过修饰药物所靶向的酶而产生耐药——已成为重大的医疗保健挑战。这使得设计占据未开发化学空间的新型有机骨架成为必要，此类骨架可能规避现有的耐药机制。在这一背景下，一种新的杂交策略应运而生：将稠合杂交骨架与优势结构单元相连，形成可能具有有趣生物活性的新型杂交分子。
苯并稠合呋喃（benzo-fused furan）杂交基序广泛存在于天然产物中，表现出广泛的生物活性。例如，从岩黄连（Corydalis saxicola）根部提取的adlumidine（I）具有显著的抗乙型肝炎病毒活性；从内生真菌Pestalotiopsis virgatula获得的Virgatolide A（II）对HeLa宫颈癌细胞表现出细胞毒性活性；此外，13-O-脱乙酰基austalide I（III）被报道具有抗甲型流感（H1N1）活性。另一方面，3-取代琥珀酰亚胺（succinimide）骨架代表药物化学中的一种特权结构基序，表现出多种有价值的药理活性。例如，FDA批准的抗惊厥药苯琥胺（phensuximide，IV）被报道可抑制RIPK1依赖性免疫原性细胞死亡；抗癫痫药乙琥胺（ethosuximide，V）临床上用于治疗失神发作；此外，哌嗪-吡咯烷-2,5-二酮（VI）具有镇痛特性，可用于神经病理性疼痛综合征。
近年来，3-甲基马来酰亚胺（3-methylmaleimide）作为一种有趣的偶联试剂出现，用于合成独特的杂环分子。由于其能够发生异构化或作为亲双烯体或活化烯烃，3-甲基马来酰亚胺已被证明是一种多功能的偶联试剂。例如，Lee等人利用其在Rh(III)催化的sp2/sp3 C—H活化/环化反应中与芳基喹唑啉-4(3H)-酮反应，该试剂在插入Rh—C键之前异构化为3-亚甲基吡咯烷-2,5-二酮。同一研究组后来将N-取代柠康酰亚胺与锍叶立德用于C—H活化/环化反应。在过渡金属催化之外，3-甲基马来酰亚胺还参与多种转化：Ye报道了其与环烯酮在有机催化下的[4+2]环加成/逆Mannich反应；Xu实现了与α-酮酸的铜催化[3+2]偶极环加成反应，形成异噁唑啉稠合马来酰亚胺；Tamura的工作凸显了其在不对称合成中的应用——手性Pd配合物催化其与芳基硼酸反应生成手性琥珀酰亚胺；Li通过3-取代苯酞与马来酰亚胺的有机催化反应制备了苯酞连接的马来酰亚胺。考虑到3-甲基马来酰亚胺作为偶联试剂在生成新型苯并稠合呋喃和琥珀酰亚胺骨架方面尚未得到充分利用，研究人员在此报道了Rh(III)催化的芳香酸与3-甲基马来酰亚胺的[4+1]环化反应，用于合成苯并呋喃连接的琥珀酰亚胺骨架。
二、研究人员开展的研究工作与总体结论
研究人员系统开展了Rh(III)催化的芳烃/杂芳烃羧酸与3-甲基马来酰亚胺的[4+1]环化反应研究，成功建立了一种高效合成苯并呋喃连接琥珀酰亚胺的方法。该策略不仅适用于各种3-甲基马来酰亚胺，还可扩展至具有空间位阻的3,4-二取代马来酰亚胺。通过控制实验、动力学同位素效应实验和氘代标记实验，研究人员揭示了详细的反应机理：反应通过Rh(III)介导的3-甲基马来酰亚胺原位异构化形成exo亚甲基琥珀酰亚胺中间体，随后经历芳香酸的C—H活化生成五元铑环、异构亚甲基琥珀酰亚胺的配位与迁移插入、E2消除以及分子内oxa-Michael加成（5-exo-trig环化）等关键步骤。该研究拓展了C—H活化/环化反应在构建复杂杂环骨架方面的应用范围，为药物发现中的分子杂交策略提供了新的合成工具。
三、关键技术方法概述
研究人员在方法开发中采用了以下关键技术：（1）催化剂筛选与反应条件优化：以[Cp*RhCl?]?为最优催化剂，NaOAc为添加剂1，AgOTf为添加剂2，1-AdCOOH（ADA）为添加剂3，在DMF中80 °C反应5小时，得到最优产率（3a为30%，4a为55%）；（2）底物范围考察：系统评估了多种芳香羧酸（包括苯甲酸衍生物、萘甲酸、杂环芳香酸等）和各种N-取代3-甲基马来酰亚胺的适用性；（3）X射线晶体学分析：通过ORTEP图确认了非对映异构体产物3a和4t的立体构型；（4）控制实验与动力学同位素效应（KIE）实验：包括H/D交换实验、竞争/平行KIE实验（kH/kD值分别为2.84和3.55）、羧酸甲酯对照实验等；（5）克级规模反应与衍生化实验：通过Lawesson's试剂硫化及羟胺肟化反应展示合成实用性。
四、研究结果分述
（一）反应条件优化
研究人员以1a与2a为模型底物进行条件筛选。最初使用Pd(OAc)?为催化剂时未观察到新化合物。切换为[RuCp*Cl]?后，以19%和39%的产率得到非对映异构体混合物3a和4a。通过1H NMR分析（3a在6.02 ppm处为双重峰，J = 4.1 Hz；4a在6.16 ppm处为双重峰，J = 2.6 Hz）和X射线晶体学（图2），确认了C1和C2碳上质子的trans和cis取向。使用Rh(OAc)?效率较低，而[Cp*RhCl?]?显著改善了产率和产物比例。NaOAc的缺失导致反应完全失败。AgOTf经筛选为最优添加剂2。在添加剂3的筛选中，ADA表现最佳。溶剂效应显著：仅DMF有效，MeOH和EtOH产率较低，甲苯、DMSO、CH?CN、EtOAc、DCE和1,4-二氧六环均不反应。最终确定最优条件为：[Cp*RhCl?]?（2.5 mol%）、NaOAc（1 equiv）、AgOTf（20 mol%）、ADA（2 equiv）、DMF、80 °C、5 h，得到3a（30%）和4a（55%）。
（二）底物范围考察
研究人员首先考察了各种芳香羧酸的适用性。4-甲氧基-1-萘甲酸与2a反应得到3b/4b，产率75%（dr = 1:1.8）。N-取代马来酰亚胺带有支链烷基和环烷基（戊基）时，分别以良好产率得到3c/4c和3d/4d。N-苯基马来酰亚胺与1-萘甲酸反应得到3e/4e，产率78%。苯甲酸与3-甲基马来酰亚胺反应得到3f/4f，产率85%。含供电子基团（如─Me）的苯甲酸高效参与反应，3g/4g（88%）和3h/4h（90%）产率优异。有趣的是，3,5-二甲氧基苯甲酸得到不可分离的区域异构体混合物3i/4i和3j/4j（44%和43%）。4-(二乙氨基)苯甲酸反应得到3k/4k（65%）。含吸电子基团（─CN和─CF?）的底物以中等产率得到3l/4l（58%）和3m/4m（60%），表明取代基的电子性质对酸性有强烈影响。2-氟苯甲酸顺利反应得到3n/4n（80%）。2-苯基苯甲酸得到3o/4o（60%）。杂芳族羧酸方面，2-(叔丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸得到3p/4p（63%）；但喹啉-4-甲酸、3-吡啶甲酸和2-糠酸均无法反应，可能由于Rh催化剂与N原子配位。N-甲基-4-吲哚甲酸1t得到3t/4t，产率65%。8,10-二氢芘-1-甲酸1u与2a反应得到3u/4u，产率81%。
随后考察各种马来酰亚胺的适用范围。带有─OMe供电子基团的1-苄基-3-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮（2b）与苯甲酸反应得到3v/4v（88%）。对氯取代的2c得到3w/4w（80%）。带有线性（甲氧基乙烷2d）和环状（环丙烷2e和环庚烷2f）脂族取代基的3-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮分别得到3x/4x、3y/4y和3z/4z（非对映异构体不可分离混合物）。N-苯基-3-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮（2g）高效参与反应，得到3aa/4aa（73%）。N-苯基柠康酰亚胺（2h–2i）在苯环邻位和对位带有─OMe基团时，分别得到3ab/4ab（68%）和3ac/4ac（75%）。含─Br的2j在标准条件下反应良好，得到3ad/4ad（61%）。
更具挑战性的3,4-二取代马来酰亚胺方面，1,3-二苄基-4-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮（2k）与苯甲酸反应，3ae/4ae的总产率仅为18%。该低转化率可能归因于四取代烯烃2k′的热力学稳定性。当3-甲基-4-亚苄基琥珀酰亚胺2k′直接与苯甲酸反应时，同样以18%产率得到3ae/4ae，表明2k通过2k′原位异构化为反应性中间体2ak′。然而，四取代烯烃2k′异构化为2ak′的速度显著较慢，导致产率较低。此外，3,4-二甲基-1H-吡咯-2,5-二酮（2l）与1a顺利发生C—H环化，分别以22%和26%的产率得到3af/4af。大体积3,4-二取代马来酰亚胺（2m）参与反应但仅以16%的较低产率得到3ag/4ag，归因于空间位阻。1-苄基-3-亚乙基吡咯烷-2,5-二酮（2n）在优化条件下兼容，以20%产率得到3ah/4ah。
未保护的3-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮（2o）与苯甲酸反应得到3ai/4ai，产率65%；而3-甲基呋喃-2,5-二酮（2p）未能提供产物。
（三）合成应用演示
为展示[4+1]加合物的合成实用性，研究人员进行了克级规模实验，以71%的产率分离得到预期加合物。随后探索了异吲哚啉酮3a/4a的衍生化策略：使用Lawesson's试剂在甲苯中110 °C下硫代反应12小时，以90%产率得到1-苄基-3-(1-氧代-1,3-二氢萘[1,2-c]呋喃-3-基)-5-硫代吡咯烷-2-酮5；化合物5随后在乙醇中与盐酸羟胺和NaOAc在室温下反应，以84%产率得到相应的肟衍生物(E)-1-苄基-5-(羟基亚氨基)-3-(1-氧代-1,3-二氢萘[1,2-c]呋喃-3-基)吡咯烷-2-酮6。
（四）机理研究
控制实验揭示了关键信息。1-萘甲酸甲酯1ab与2a在优化条件下不反应，表明羧酸基团对转化至关重要。无[Cp*RhCl?]?催化剂时不给任何加合物，证明Rh催化剂是反应的前提。1a在D?O存在下反应导致在C2和C8位分别有60%和42%的氘代交换，表明邻位C—H键的断裂和C—H活化步骤的可逆性。C2位点的专一功能化可能源于形成有利的五元铑环中间体，随后2a′迁移插入；而2a′在C8位的插入因相邻桥头碳施加的空间位阻而不利。此外，1a与2a在D?O存在下反应得到的3a/4a在C1碳上有35%/48%的H/D交换，表明oxa-Michael反应后的质子化步骤。动力学同位素实验中，竞争和平行反应的KIE（kH/kD）值分别为2.84和3.55，表明C—H键断裂可能发生在速率决定步骤。分子间竞争反应中，含─Me供电子基团的底物比含─CF?吸电子基团的底物反应速度快三倍（3ac/3ad产率61%/19%）。2a在优化条件下处理5小时获得异构化产物2a′（82%），2a′与1a进一步反应以84%产率得到3a/4a。
基于以上实验观察，研究人员提出了合理的机理路径：催化循环始于单体Rh(III)催化物种I的生成（通过[Cp*RhCl?]?与AgOTf和NaOAc之间的配体交换）；随后羧酸导向的C—H活化形成五元铑环中间体A；2a′与铑环A配位并迁移插入得到七元铑环C；铑环C的E2消除得到中间体D并生成Rh(I)物种，后者被分子氧氧化再生活性Rh(III)物种；最后，通过5-exo-trig环化对衣康酰亚胺部分进行分子内oxa-Michael加成，然后E的质子化得到产物3/4。
五、总结讨论与结论
从讨论部分可以总结：该研究通过详尽的机理研究建立了Rh(III)催化的C—H活化/[4+1]环化级联反应路径，其中3-甲基马来酰亚胺的原位异构化是关键的启动步骤。五元铑环的形成决定了C2位的区域选择性，而oxa-Michael加成后的质子化步骤通过氘代实验得以验证。动力学同位素效应表明C—H活化是速率决定步骤。该机理框架为理解Rh(III)催化下马来酰亚胺类偶联试剂的反应模式提供了重要参考。
研究结论部分可翻译为：总之，研究人员已开发出一种合成策略，通过Rh(III)催化的C—H活化/[4+1]环化级联反应，从芳香碳环/杂环羧酸和3-甲基马来酰亚胺制备苯并呋喃连接的琥珀酰亚胺。该策略的通用性已通过具有空间挑战性的3,4-二取代马来酰亚胺得以证明。控制实验和KIE研究揭示了该反应的机理细节。
