研究者找到DNA复制与染色质静默之间的关系

　　

纽约 冷泉港消息：当遗传特性完全相同的细胞（如在一个胚胎中的细胞）增殖时，不同套基因开放，其它的关闭，从而造成细胞和组织具有不同的特征（比如，肝脏相对肌肉而言）。这种差异基因表达部分是由DNA的大规模结构或染色质结构决定的。DNA的“静默”区形成紧密的染色质形式，开启基因的转录激活子接近这种结构的能力较差。DNA的激活区采取改变的染色质结构，从而更有利于转录激活子的接近。

现在冷泉港实验室的Bruce Stillman和他的同事们已经证明了一套蛋白如何协调作用，以复制DNA基本序列以及染色质的静默状态。在11月9日出版的《Nature》上发表的该发现，首次详细揭示了DNA序列和她们相关的基因表达状态在传递给下一代细胞时是如何保持一致的。 1989年Stillman和合作者Susan Smith（现在在纽约大学医学院）纯化到一个名为染色质组装因子-1（CAF-1）的人类蛋白。他们证明在体外条件下，这种蛋白可以将新合成的DNA缠绕名为组蛋白的染色体蛋白进行包装，形成“线珠”结构。这种结构是裸DNA形成高度有序的染色质结构的第一级结构。“线上的珠子”即核体可以被包装成有序度更高的染色体结构，最终生成转录静默的紧密包装的染色体结构域。

与在非细胞系统，CAF-1组装染色质的能力一致的是，Stillman与合作者在后来发现一个完整生物（酵母）DNA静默区的遗传需要CAF-1。人类和酵母，以及事实上所有复杂生物，都含有编码CAF-1蛋白的相关基因。

在去年出版的一份研究中，Stillman和Kei-ichi Shibahara发现PCNA（增殖细胞核抗原）在复制后仍然结合在DNA上，并且对DNA进行标记，让CAF-1将其包装成染色质。在DNA复制期间，PCNA作为复制酶的“滑动的钳子”起到了关键的作用。冷泉港的研究者们还发现PCNA与CAF-1之间存在相互作用，并且在细胞核中DNA复制位点上两个蛋白定位在一起。所有这些结果增加了诱人的可能性：CAF-1和PCNA直接参与静默染色体结构域的建立。

由Stillman，Shibahara和Zhiguo Zhang进行的新的研究提供了引人注意的证据：PCNA和CAF-1共同工作产生稳定遗传的染色质结构的静默状态。实验中，科学家们PCNA基因，POL30，上的几个突变对发生在酵母端粒和交配型位点的可遗传的转录静默的影响。他们发现六个不同的pol30突变等位基因减少了在这些染色体座位上的静默。因此，Stillman和他的同事确定，PCNA除了在DNA复制过程中作为滑动钳的作用以外，在静默染色体结构域的组装中，也与CAF-1共同发挥作用。Zhang，Shibahara和Stillman提出，PCNA在两个基础性过程中起作用，即DNA的复制和实现静默状态，确保了DNA的序列和它们的基因表达状态都被后代细胞所继承。

无疑，静默状态的建立和稳定继承对于生理学和发育过程中的许多正常细胞特征是重要的，也与疾病的发生相关连。比如，这种继承性可能作为一种遗传记忆形式（或者一个繁殖基因表达复杂形式的机制），保证肝细胞成为肝细胞，脑细胞成为脑细胞，等等，以及一个生物体发育中的其它方面正常进行。如果基因由于进入静默染色质结构域而被不正确地关闭，可能产生许多疾病，包括癌症。

——摘译自EurekAlert