进化产生新药

　　

美国化学家在与细菌作战中从“自然之书”中撕下了一页。象细菌进化产生抗抗生素的抗性一样，加州La Jolla的Scripps研究所的K.C.Nicolaou和同事们，使用随机筛选的方法发展了几种可能的新型抗生素。 这些抗生素是需求量很大的万古霉素家族成员。万古霉素是目前对抗细菌感染的常用药。令人担忧的是，在过去的十年左右时间里，抗万古霉素或万古霉素仅仅对其有轻微作用的，细菌新菌株已经出现。

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因为细菌的进化相当快，所以它们抗药性的产生也相当快。如果少数几个细菌通过随机突变获得了抗性，它们可以迅速地在充满抗细菌试剂的环境中繁殖。

Nicolaou的研究组使用“组合合成（combinatorial synthesis）”的方法来寻找对抗生物随机突变的途径。该方法包括制造一个特异功能（如药物活性）的不同待选分子的大型库。然后对该库进行筛选以寻找那些有功能的分子。组合合成的方法是制药工业进行药物开发中广泛使用的方法。

但是他们并不是盲目地进行筛选。由于知道万古霉素是一个良好的抗生素分子，他们寻找那些可能可以提高药效的密切相关的分子。特别是当了解到万古霉素分子两两配对比单独作用效果更好，更加指明了筛选方向。

这种抗生素分子通过结合到细菌在形成细胞壁时制造的分子上发挥作用。通过停止合成这些蛋白，万古霉素可以防止细菌细胞的增殖。当抗生素分子背靠背彼此连接在一起时，它们可以更有效地结合到靶分子上。

因此Nicolaou的研究组相信将两个万古霉素分子永远结合在一起可能可以制造一个更好的抗生素分子。他们使用一个组合的方法，筛选有不同长度，不同分子组成的文库，找出最佳分子。

关键的是，他们在抗生素发挥功能必须结合的细胞蛋白存在的情况下，构建了各种分子对，然后进行了筛选研究。这确保了他们找到最好的万古霉素类似物和配对组合。研究结果发表在《Angewandte Chemie¹》上。

1. Nicolaou, K. C. et al. Target-accelerated combinatorial synthesis and discovery of highly potent antibiotics effective against vancomycin-resistant bacteria. Angewandte Chemie International Edition 39, 3823-3828 (2000).

——摘译自11月28日Nature scienceupdate