遗传性痉挛性截瘫基因发现

　　

    密西根州大学医学院科学家们10月30日报道他们已经发现了一种少见的腿无力神经疾病的基因，而这种疾病可以逐渐的使儿童失去行走能力。这一发现，打开了更好的诊断和治疗这类疾病的大门，并且提高了其他脊髓疾病的诊断水平。

    密西根州医学院的研究者花费了几年时间，研究儿童与成人的遗传性痉挛性截瘫这一少见疾病，这个科研小组把其研究成果发表在11月份的Nature杂志上。

    密西根州大学的神经病学家、此文的第一作者John K. Fink博士说：“这是我们理解遗传性痉挛性截瘫病因的主要过程，并且可以为少量患者提供诊断实验。我们从1993年就开始检测遗传性痉挛性截瘫基因，最后我们十分高兴的发现了第一个这类儿童性疾病的基因，现在，我们正寻找其它基因。”

    Fink说，基因SPG3A突变，引起其编码的一种新发现蛋白质“atlastin”的改变，可能与多达25%的儿童遗传性痉挛性截瘫疾病有关。与spastin一同进行基因测试，可以鉴别出超过50%的遗传性痉挛性截瘫。Spastin是一个法国科研小组在1999年发现的关于成人遗传性痉挛性截瘫的基因。

    估计现在有10,000 —20,000的美国人有遗传性痉挛性截瘫，但诊断这种疾病存在很大困难，而且缺乏像密西根州大学Fink领导的对遗传性痉挛性截瘫的临床研究，这意味着有许多“隐藏”病例被误诊为家族性脑瘫、原发性侧索硬化症、多发性硬化症甚至维生素缺乏症。

    这种疾病隐蔽性强，可以从儿童早期的趾动开始，或者病发于微小的行走困难和偶然绊倒。但是当脊髓内的神经发生病变，遗传性痉挛性截瘫可以导致完全的行走障碍，并且在一些病例中出现更加严重的问题。这种疾病可以发生在从婴儿到老人的任何年龄阶段，且可通过遗传影响他们一些甚至全部子女的不同阶段。

    Fink和他的同事发现这一新基因同时也可以帮助我们理解为什么有遗传性痉挛性截瘫、脊髓损伤、原发性侧索硬化症、肌萎缩性侧索硬化（Lou Gehrig病）的患者，在他们脊髓中的特定神经纤维都存在进行性退化。

    密西根州大学医学院神经病学教研室副教授、老年病研究所与退伍军人医学中心教育与临床中心成员Fink说，虽然这项研究距离临床治疗可能还有几年的时间，但这个目标激励着我们把研究进行下去。

    他的信心来自于atlastin蛋白质的预测结构——基于SPG3A的基因序列，为生物化学进程可能成为这类遗传性痉挛性截瘫疾病的基础提供了线索。迄今为止，研究者相信atlastin与一群蛋白质类似，被成为一种调解物质，介导着各种细胞现象。

    例如，这种调解物质通过神经细胞间的相互传达对这一进程起着重要作用，释放和吸收称作神经递质的信号分子。这个进程的失调可以导致神经退化并且出现痉挛性截瘫的症状。

    Fink说，将来，研究能够揭示突变的atlastin是否会改变神经细胞功能及其机制，并且可以了解为什么这些变化可以影响大量的脊髓神经细胞。怎样在遗传性痉挛性截瘫、脊髓损伤、原发性侧索硬化症和肌萎缩性侧索硬化症患者中停止和逆转这个进程，我们小组可以组合这些线索。

    Fink解释说：“我们的目标是阐明这个基因突变如何引起神经退化，以使我们能够阻止这个进程，并且重新促进神经再生。”

    Fink与他同事发现的SPG3A基因突变已经被6个家族的多个成员证实，在这6个家族中许多亲属受遗传性痉挛性截瘫影响。显然，科研小组观测到那些常染色体型患者，可以遗传给后代，即使其配偶完全正常。

    Fink实验室研究者Shirley Rainier博士分析了一个家族，并使其研究集中在包含致病基因的14号染色体上。这项重要发现减少了大量潜在基因的研究。随后，对照有遗传性痉挛性截瘫遗传倾向家族与没有遗传性痉挛性截瘫家族史的实验者，第一作者、研究调查人员Xinping Zhao博士和研究助理David Alvarado, B.S分析了这些病例中该区域后选基因的DNA序列。

    科研小组测定了14号染色体上SPG3A被怀疑发生突变区域的DNA序列，样本来源于有遗传性痉挛性截瘫遗传倾向家族的成员和没有遗传性痉挛性截瘫家族史的成员。通过基因测序，他们描绘出患者与正常人群的DNA或核苷酸序列图。

    在三个家族中，他们发现了一个碱基的错义突变，位于这个家族的特定基因，该家族所有遗传性痉挛性截瘫患者都会出现。在另外三个家族中，患有遗传性痉挛性截瘫同样具有该基因突变。比较atlastin与已知蛋白的结构，他们发现这类似于调解物质，但有疾病引起突变导致其带有明显的缺陷。

    Fink说：“我们原先不知道如何引起遗传性痉挛性截瘫的这种变型，不知道如何将精确的遗传性原因与可能的生物化学机制联系起来。”现在，借助与DNA序列，Fink和他的同事已能够检测具有遗传性痉挛性截瘫症状的患者是否SPG3A发生基因突变。他们计划继续进行SPG3A测试，并使其能够进行SPG4 spastin 测试。

    知道遗传性痉挛性截瘫的遗传类型，病人可以由此确诊。在一定情况下，它也可以应用在产前诊断。

    Fink提示，突变的SPG3A基因测序的研究，将很快可以为遗传性痉挛性截瘫专家和遗传学者提供遗传咨询。这项测试和咨询对那些有较大风险遗传给其子女的常染色体型遗传型痉挛性截瘫患者具有重要价值。例如，在一个常染色体型遗传型痉挛性截瘫家庭中，每个子女有50%的几率患这种病。

    密西根州大学医学院小组正当继续他们的遗传性研究，包括遗传性痉挛性截瘫的小鼠模型，可以用来检测发病机制，因为最先建立遗传性痉挛性截瘫的临床研究、治疗和教育中心，Fink和他的同事赢得了很高的威望。

    去年在密西根州大学医学院召开了有病人、医生和研究人员参加的国际会议，九月份举行了病人和其家属在内的步行马拉松比赛，参加者们有的步行，有的利用轮椅车、手杖、和拐杖到达终点。为遗传性痉挛性截瘫、原发性侧索硬化症和类似疾病的患者建立一个基金的计划正在进行，以筹集资金用于更深一层的研究和为已知的患有这些相关情况的家庭提供帮助。

（消息来源：密西根州大学医学院）