CCR5拮抗剂：HIV的克星？

　　

CCR5（一种HIV受体）拮抗剂的有关研究结果

Bio Online纽约消息－最近，Proceedings of the National Academy of Sciences上发表了两篇论文，两文不约而同地指出，用分子生物学手段控制HIV感染的研究已经曙光在望。其中一篇发表于2001年10月23日，指出一种名为SCH-C的化合物可有效控制HIV的感染。另一篇则发表于2002年1月8日，指出SCH-C可通过一种CCR5受体抑制HIV对细胞的侵袭过程，并阐述了HIV如何逃避这种抑制作用，在宿主细胞内继续完成复制的具体过程。

以往10年中，对HIV药物的研究主要集中在蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂这两大类药物上。但是，尽管上述药物收到了一定的疗效，病毒对它们的耐药性却与日俱增：自从这些药物投入使用后，HIV对它们的耐药性已经翻了一倍，治疗难度也相应上升，而这就意味着必须研制出更为有效的药物－这也是第一篇论文的意义所在。此外必须指出，HIV对任何药物都可产生变异和免疫逃避作用，因而第二篇论文中对这一过程的实验室研究论述也是非常有意义的。

上述两篇论文的讨论焦点是HIV（或HIV-1，最常被研究的类型）利用CCR5受体进入血细胞的通路及其具体过程。由于其特殊的化学性质，CCR5受体极有希望成为一个有效的药物作用位点。常见的HIV病毒株就是依赖这种受体对细胞进行侵袭的－这种依赖作用在感染的早期阶段尤为明显。同时，CCR5特异性拮抗剂的毒副反应轻微，很少引起严重的副作用。

第一篇论文的主要作者是新泽西州Schering-Plough研究院的Bahige M. Baroudy和Julie M. Strizki，他们指出，“SCH-C是一种小分子的CCR5特异拮抗剂，体外实验证实，它对HIV-1病毒株及其多基因亚型具有强效的抗病毒活性。此外，小鼠实验还表明SCH-C能够有效地抑制HIV-1的复制活动，其药理学特性非常适合大鼠和灵长类的代谢特点。初步实验数据显示，SCH-C在体外能与其他一些抗病毒药物产生协同作用，这说明病毒入侵的抑制剂能够与一些现有疗法共同作用，从而更为有效地抑制HIV-1的复制。”

SCH-C口服后极易被机体吸收。目前针对此药的安全性和抗病毒疗效已展开1期临床试验。

第二篇论文的主要作者是Alexandra Trkola和Shawn E. Kuhmann，前者就职于苏黎世大学医学院感染性疾病的药物研究所，后者则是Weill Cornell医学院的研究人员。这两人潜心钻研的是HIV-1逃避CCR5的特异性小分子抑制剂的具体机制－令人遗憾的是，这一现象几乎不可避免－以及这一过程与CXCR4受体之间的联系。“体内实验表明，以特异性的抑制剂阻滞CCR5通道后，HIV-1可能会转而求助于CXCR4。”如果真是这样，CCR5拮抗剂的抗病毒疗效无疑会大受影响。

在实验中，研究人员对血细胞（尤其是外周血单核细胞）中的HIV进行传代，将它们置于越来越高浓度的CCR5特异性小分子抑制剂AD101（SCH-C类药物之一）中。“传代了19次，终于出现了可以逃避杀伤作用的变异株，它可耐受高于正常浓度20,000倍的AD101。”然而，这个变异株并非是通过CXCR4产生逃避效应的，正好相反，它在CCR5受抑时仍然依赖CCR5侵入细胞－它可能是产生了某种活性，在游离CCR5处于极低浓度时仍能通过它进行侵袭；也可能是利用该受体的结合状态继续攻击宿主细胞。

研究人员由此认为，通过CCR5特异性抑制剂阻止HIV对宿主细胞的侵袭，并非是产生CXCR4变异株的必要条件。“HIV-1会演变成CCR5的高亲和力变异株还是相反，目前尚无定论，有待进一步的研究；但现在的实验结果至少表明，以往那种观点－即CCR5抑制剂会使HIV-1携带者迅速产生共受体的转移效应，转而通过CXCR4侵入宿主细胞－这种观点是站不住脚的。”

第一篇论文除了Strizki博士, Baroudy博士和Moore博士三位主要作者之外，还有22位次要作者。Moore博士的研究部门获得了William Randolph Hearst基金会和美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）的有关资助，而他本人则是Weill Cornell医学院微生物和免疫研究室的一位研究员。

而第二篇论文除了Trkola博士, Kuhmann博士和Moore博士之外，还有14位次要作者，其中包括Weill Cornell医学院, Tom Ketas研究院, Tom Morgan研究院和Pavel Pugach研究院的有关研究人员。这个项目同样也获得了NIH的资助

(基因潮)