帕金森氏症基因疗法“浮出水面”

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    [生物通讯]Jefferson 医学院的科学家通过基因疗法成功扭转了大鼠帕金森氏症的病程。他们发现，向大鼠内导入一个编码一种酶的基因，他们可以改写大鼠的大脑神经线路，阻止产生多巴胺的大脑细胞的损坏，而这正是帕金森氏症治疗的关键。

    “我们不是简单地插入一个缺失或突变基因的替代品来治疗这种遗传疾病。”研究的作者之一、Thomas Jefferson大学Jefferson医学院的神经学助教Michael Oshinsky博士说道。有关研究结果发表在10月11日期的《科学》(Science)杂志上。“这实际上更为深奥复杂，我们改变的是大脑的一个神经线路来治疗帕金森氏症。”

    根据Jefferson医学院的研究员Oshinsky博士 和 Jia Luo医学博士，在帕金森氏症中，大脑一个叫做下丘核的部分过度活跃。下丘核细胞产生谷氨酸，谷氨酸是一种兴奋神经递质，即将信息传递到大脑另一个叫做黑质的区域的携带者。黑质对于机体活动的协调性十分重要，大脑中的多巴胺就是产生于这个部位。而帕金森氏症正是由于产生多巴胺的神经细胞发生退化导致的。

    由Jefferson大学、新西兰奥克兰大学以及康奈尔大学的研究人员组成的研究小组从大脑深度刺激研究中获得了重要线索，深度刺激指的是下丘核中的脑细胞受到高频刺激作为帕金森氏症晚期阶段的治疗方法。这种治疗方法可以阻止黑质的过度活跃。

    该研究小组由曾工作于Jefferson医学院的、现任职于奥克兰大学的Matthew During博士领导。他们决定尝试不关闭下丘核中的神经元，而是试着将神经元由兴奋性改变为抑制性，也就是使细胞含有抑制性化学信息GABA。

    研究小组利用了一种腺相关病毒，该病毒携带编码一种叫做谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD)的酶基因，可将基因运输到大鼠产生帕金森氏症的脑细胞中。研究人员观察到，经此治疗的帕金森氏症大鼠的行为和生理学特征发生了戏剧性的变化。

    基因转移3周后，Luo博士对帕金森氏症大鼠进行了各种行为检测以查明基因疗法是否能够防止典型的帕金森氏症症状的产生。检测结果显示，70％的帕金森氏症大鼠经过GAD基因治疗后，当接受大脑多巴胺的化学模拟物时，没有产生帕金森氏症症状。正常情况下，帕金森氏症大鼠对多巴胺是高度敏感的，对此做出的反应就是反复绕圈运动。这个检测结果是“证明GAD基因疗法是治疗帕金森氏症的一个很好的疗法的强有力行为证据。”Oshinsky 博士认为。

    研究人员还刺激了大鼠的下丘核，检查黑质中神经连接的变化。他们比较了接受GAD基因治疗和为接受此治疗的帕金森氏症大鼠以及正常大鼠表现出的差异。在未经基因疗法治疗的帕金森氏症大鼠中，超过80％的细胞显示出兴奋性反应。而只有10％表现出抑制性反应。

    但在经GAD治疗的大鼠中，他们发现情况恰恰相反。他们记录的神经元中，有将近80％显示出抑制性反应，而只有17％表现出兴奋性反应。“这是下丘核和黑质神经连接中发生的一次深刻变革－－这是神经元连接的表型发生了变化。”Oshinsky 博士解释说。

    “通过改写这个神经线路，我们实际上是保护了多巴胺产生神经元免遭死亡厄运。”During 博士说道。“GAD基因疗法的主要优势就是在于产生的抑制性似乎可以为多巴胺神经元提供保护。”

    “这是大脑中一个典型的兴奋连接，我们将它转化为抑制连接。”Oshinsky博士说道。“我们很高兴能够能够找到治疗帕金森氏症的一个大有希望的行为机制。”他指出，基因治疗1个月后再检测帕金森氏症大鼠的行为，发现这种改变是永久性的。研究小组已得到FDA的许可进行临床试验，这是第一个用于帕金森氏症治疗的基因疗法工具。

消息来源：Thomas Jefferson大学医院

生物通编译自BIO.COM