Cdk4 :Ras诱导的肿瘤形成所必需的基因

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    [生物通讯]发表在11月15日期《基因与发育》（Genes and Development）杂志上的一篇新研究详细阐明了细胞周期蛋白依赖性激酶4（cyclin-dependent kinase 4，CDK4）基因的表达是Ras诱导的肿瘤形成所必需的。这表明，抑制Cdk4 可作为Ras癌基因被激活的30％人体肿瘤的一个潜在治疗策略。

    癌症是由于癌基因（其编码的蛋白能够促进细胞生长）或肿瘤抑制基因（其编码的蛋白调控细胞生长周期）发生突变而产生的，这些突变分别导致基因的异常激活或失活。虽然个体癌细胞都有着自己独特的病因，即赋予其细胞增殖失控、过度生长能力的特定遗传突变蓝图，但研究人员已经识别出它们的共同点：在大部分人体肿瘤细胞中都发生突变的基因。例如，Ras 癌基因就是在大约三分之一的癌细胞中都被激活，而p53肿瘤抑制基因在一半的癌细胞中都有活性。

    Hiroaki Kiyokawa和他的同事发现，一个叫做Cdk4的基因的表达是Ras诱导的癌症发育所必需的－－无论p53的状态如何，以及另一个突变频繁的肿瘤抑制基因Ink4a/Arf是否存在。

    Cdk4蛋白能够促进细胞分裂周期的起始阶段G1期的进行。已有越来越多的证据暗示，Cdk4 基因在多种人类肿瘤中都被异常激活，其中包括乳腺癌、神经胶质瘤(glioblastomas)以及黑素瘤等。因此，Kiyokawa博士和他的同事培养缺失Cdk4基因的小鼠细胞用来确定Cdk4在肿瘤形成中的扮演的角色。

    Kiyokawa 和他的同事在多种遗传背景下敲除小鼠胚胎纤维原细胞（衍生自小鼠胚胎的结缔组织细胞）中的Cdk4基因，然后分别在细胞培养物（通过它们分化为不同细胞类型的能力）和活体小鼠中（通过细胞导入免疫受损小鼠后形成实体肿瘤的能力）测定了纤维原细胞的癌变情况。研究人员发现，Cdk4缺失细胞在标准条件下虽然也生长和分裂正常，但一旦Ras癌基因被激活，这些细胞就会返回到细胞生长末期的抗癌状态，这个状态称为老化期(senescence)。表达Ras的Cdk4缺失细胞当p53 或 Ink4a/Arf肿瘤抑制基因失活时也会进入老化期，这说明Cdk4是肿瘤形成所必需的－－即使当通常的突变肿瘤抑制基因没有功能时也是如此。

    这个Cdk4基因表达降低会促进细胞进入到抵抗Ras等癌基因的老化期保护状态的发现具有重要的治疗意义。鉴于Ras 癌基因的表达频率以及p53 或 Ink4a/Arf肿瘤抑制通路在人体肿瘤中功能的丧失，有目的的抑制Cdk4的活动可能会为医生调控细胞分裂周期、阻止肿瘤发生提供另一个可能的切入点。

消息来源：冷泉港实验室

生物通编译自BIO.COM