新药研发与时间竞走

　　[AD340X300]编者按：今年，百时美施贵宝花了２０亿美元从ＩｍＣｌｏｎｅ公司购买了新型抗癌药物Ｅｒｂｉｔｕｘ，结果在３个月后，Ｅｒｂｉｔｕｘ因申报治疗结直肠癌的资料存在错误而遭美国ＦＤＡ拒批，这消息令两家公司都遭受了沉重的打击。可见，新药开发道路荆棘重重，稍不留意企业即陷入困境。此案例又一次令制药业人士深刻感受到改进候选药物前期筛选方法的重要性。
   
    新产品是企业的命脉，而新产品能尽早进入市场，企业就掌握了市场的先机。因此，在众多企业“后继无药”的情况下，都希望能通过药物研发早期应用新技术，将候选药物的淘汰率、开发费用降至最低，同时缩短新药进入市场的时间。
   
    因此，今后的新药开发周期变化，将以缩短时间和改良筛选方法为趋势。
   
    制药工业目前正面临着巨大的挑战。产品竞争的空前激烈，专利保护期满后仿制药的冲击，药品专营期的缩短，以及对药品价格的限制等等，这一系列的市场压力都迫使制药企业要想尽办法降低生产成本，提高新药开发的产出率，将企业做大做强。据统计，假如要充分满足商业投资者的获利要求，以及达到１０％的年增长率，那么平均每家大型制药公司都必须在一年中推出４个新化学实体药物（ＮＣＥｓ），而且每个药物的年销售额都要达到３．５亿美元。然而事实上，制药企业在１９９６～２００１年期间，每年的新药上市率平均还不到１个ＮＣＥｓ／家公司；在１９９６年上市的所有ＮＣＥｓ中，大约只有１／４的品种在２００１年取得了３．５亿美元的年销售额。而与此同时，美国新药开发费用增长了大约４０％，被批准上市的新药数目却减少了近５０％。
   
    究其原因，人们认为这与当前新药开发过程费用昂贵，时间冗长以及候选药物淘汰率高有密切关系。据调查，在美国上市一种新药平均要花费５亿多美元，耗时约１２～１５年时间。研制的新药中只有不到５％能够进入临床前研究阶段，然后又只有２％能进入临床试验阶段，开展Ｉ期临床试验的所有研制药物有８０％会在上市前淘汰出局。也就是说，在新药审批之前的研发过程中，新药的淘汰率在１／５０００左右。
   
    新药开发周期缩短
   
    虽然，每个新药在上市前仍然要“过五关斩六将”，但是近年来，新药在临床试验和审批上所花费的时间都有缩短的趋势。在１９９０～１９９１年期间，新药临床试验平均耗时７９．５个月，但到了２０００～２００１年，则下降至６３．２个月；同样，新药审批花费的时间也由原来的３１．３个月下降到１８．４个月。不过，新药开发周期时间的长短会因药物种类的不同而存在很大的差异。例如，在２０００～２００１年间，治疗内分泌疾病的新药在临床试验阶段平均要消耗９２．９个月，而抗感染药物则只需５０．２个月。其中的原因可能与药物所治疗的疾病的特殊性有关。比如，对于发病率相对较高的疾病来说，制药公司可以很快地就确定和招募到临床试验所需要的受试患者；又如，慢性病因其治疗时间较长，所以慢性病治疗药物的临床试验的时间也会比急性病治疗药物要长；另外，简单、明确的治疗终点（如感染的消除和疼痛的缓解等）同样也可以起到缩短临床试验时间的作用。
   
    在上世纪９０年代，某些种类药物的开发时间就已经开始显著减少。据Ｔｕｆｔｓ中心进行的一次调查发现，呼吸系统疾病治疗药物在１９９６～２０００年期间的开发时间要比１９９１～１９９５年减少了４４％（分别为５７．７和１０２．２个月）。同样，抗癌药、抗感染药和抗艾滋病药物的开发时间也明显地缩短（分别下降了４１％、２４％和１９％）。但是，心血管药物、麻醉药／止痛药、内分泌和中枢神经系统疾病治疗药物的开发时间则分别延长１２％、１１％、８％和５％。虽然导致这一情况发生的原因目前尚不十分清楚，但这必然会促使那些新药开发机构去努力提高药物开发的效率，以增加所投入资金的回报率。
   
    改进ＮＣＥｓ筛选过程
   
    现在已知许多因素都可以影响药物开发的效率，如开发过程中的调整，公司机构和业务的管理等等。不过，要提高整个药物开发过程的效率，实际上还有一个更加有效的方法，那就是在药物研发的早期对创新技术的应用。通过这一方法，可以控制进入后续研究阶段的候选药物的质量，从而达到缩短整个开发过程时间的目的。在药物开发早期即去除掉那些没有发展前途的候选品种，无疑将有助于降低一直居高不下的新药淘汰率，也可以使制药企业将有限的资源集中投入到最有希望获得成功的项目上。
   
    要想提高候选药物分子的质量，制药企业目前所采取的比较流行的做法就是根据靶分子结构的生物学特点，找出那些有可能最终成为药物的先导化合物的结构，然后在这些信息的基础上，设计和建立一个数据库。药物化学家们则在进行化学合成和生物学实验之前，应用不同的计算机筛选程序，将那些不太可能成功的化合物提早淘汰掉。另外，科学家们还可以利用计算机程序来预测候选药物在体内吸收、分布、代谢、排泄及其毒性反应等特点，这样在进入临床前实验之前，就可以将那些不合格的品种排除在外。
   
    在今后几年中，另外几种新技术可能也会被用于提高药物开发的效率和产出率，这些新技术包括化学基因组学技术、计算机模拟（ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ ｍｏｄｅｌｉｎｇ）技术和药物基因组学技术等。化学基因组学技术是一种用来开发靶位结构相似的药物的研究方法，它是一种非线性平行技术，可以在测定药物靶位功能的同时，对相对应的小分子先导药物进行识别。计算机模拟技术是近年来提出的一类新的研究技术，即利用生物信息学技术将获得的实验数据与生物信息数据库进行对比、分析和评定，并从中获得研究结论。这种技术可预测药物的体内效应，它的应用将有助于在新药开发早期对先导化合物进行分类和筛选。药物基因组学技术则是利用遗传学的知识来预测药物在患者个体内的反应，它可用于临床试验中受试者的预筛以及临床试验设计的改进。
   
    来源：医药经济报