“根除”痛苦的记忆

　　

    有时，人们对强烈疼痛的记忆总是刻骨铭心。但是Stephen Day告诉我们，新的药物也许能帮助我们忘却疼痛。

    为了提高你的记忆，为了在年老或痴呆时维护你的记忆，你会做些什么呢？对记忆形成机制了解越多，科研人员对于研制出能提高记忆的药物就越有信心。但研究又告诉我们提高记忆的同时是要以增加对疼痛的敏感性为代价的。似乎神经系统对疼痛的反应太灵敏了。
无论在哪儿，研究神经系统对疼痛的反应过程的人员都发现了这与人们形成新记忆的过程有着奇妙的联系。现在很多人认为，原始生物增长着的对特殊疼痛刺激的察觉能力，就代表着最基本的学习。没有了记忆疼痛不会持久，但同样的，没有疼痛记忆就无法进化。我们学习系统中所有的复杂技巧都是从这种简单的生存技巧发展而来。

    学习和疼痛之间的联系开始带给我们惊奇。早老性痴呆的激发记忆潜能的治疗需要被重新考虑，以避免给病人留下长期的痛楚。这或许可以解释为什么一些人无缘无故就感到疼痛。现在的研究正在揭示疼痛记忆形成的分子学机理，这开创了治疗疼痛的全新途径。或许，人们能很容易地忘却疼痛。

    要阐明疼痛和记忆的密切联系，需要用一种特别聪明的老鼠。很多年来，脑科学家就知道随着小鼠成熟，其学习机能会逐渐衰退。脑内NMDA受体能激活用于储存新记忆的神经元，科学家们把此受体的一种组分换成另一种能延缓代谢的物质。1999年，普林斯顿大学的Joe Tsien 和其同事的研究表明，通过一点基因修补就能够提高这种含有延缓代谢成分的受体数量，从而，“聪明老鼠”诞生了。这些机灵的啮齿动物学东西更快更牢。那么为什么老鼠在进化时却放弃了这种高级智能呢？就在去年，答案变得明晰了。

    圣路易斯的华盛顿大学医学院的Min Zhuo和同事报告说，Tsien的聪明老鼠最初对伤害有着与普通老鼠几乎相同的反应，例如它们也会舔舔受伤的爪，但它们的疼痛却显得异常持久（《新科学家》，2001年2月3日，第6页）。起先，Tsien认为它们只是对伤害记得更牢固。现在已很清楚地知道，NMDA受体的改变也强化了对脑部疼痛中枢的刺激。因而开发新记忆就要考虑忍受更多的疼痛。在记忆相关分子失活后，老龄的小鼠可能学不了很多新技巧，但至少它们能在自己的笼子里睡上安稳觉。

    也许我们没必要对老鼠忍受的疼痛感到惊奇。如今就职于哈佛医学院的Clifford Woolf在差不多20年前就说明了脊髓神经元通过提高敏感性来对恒定的疼痛信号做出反应。它们将以前忽略的疼痛信号从感受器向脑传递，这可以部分解释为什么擦伤和晒伤会如此疼痛。超敏作用加强了诸如关节炎、癌症和糖尿病等疾病引起的慢性疼痛，还永久地改变了在重伤和手术后的痛觉。

    虽然这发生在脊柱而非脑，但增强感受性的过程就像学习一样。50多年来，神经信号强化理论已成为记忆储存理论的基石。Woolf说，动物一旦受到不愉快的刺激就会增强疼痛感受性，从而在将来避免同样刺激。也许是进化的驱动力导致了对一般刺激的记忆能力的形成。他还说，疼痛的超敏感性和记忆只是储存信息的不同途径。

    我们形成疼痛“记忆”的能力表明，疼痛经常被我们过去的经历所加强。对某些人而言，疾病和受伤加强了他们的疼痛，以至于最终即使在没有明确疼痛部位的情况下也会感觉到广泛的疼痛。佛罗里达州大学医学院的Roland Staud发现，过度敏感的痛觉在fibromyalgia综合症的情况下作用显著（《疼痛》，91卷，165页）。

    迄今为止，尚未发现降低疼痛过敏的途径。常规的止痛药只有麻醉而无降过敏作用，一旦药力消失，疼痛会回转到和原来一样强烈。Woolf和其他人都在寻找靶分子来强制神经系统忘却疼痛或阻止其对疼痛的初始体验。不幸的是，事实证明那比他们所预想的更困难。

    开始，他们发现刺激疼痛通路可以激活激酶。起先激酶暂时修饰痛觉神经上的受体，使疼痛加强数十分钟。接着更强烈的刺激使它们去引发另一系列基因激活事件，从而更多感受伤害的受体和传导疼痛信号的神经递质得以表达。根据Woolf所说，当强烈的疼痛信号在神经系统传导时会有多达1500个基因受到影响。其结果是使能持续多日或更长时间的疼痛信号剧增。

    现在非常可能的是中断或扭转这种转换。Woolf和他的同事最近指出一种记忆所需的酶——胞外信号调节激酶（ERK）——对于增强疼痛感受性也是必需的。Woolf和同在哈佛医学院的Rurong Ji，现在正在研究ERK在大鼠脊髓神经“背角”区域所起的作用，躯体的疼痛信号——在这里是爪的疼痛——首先在这一区域被接收。ERK通过调节基因的活性来激发背角神经元的兴奋性。
另外，他们发现在疼痛产生以前阻断脊髓背角的ERK可以防止基因活动的改变和疼痛超敏的发生，从而没有疼痛记忆被储存。更值得注意的是，在疼痛产生一天后阻断ERK能扭转疼痛超敏——疼痛记忆被“遗忘”了（《神经科学杂志》，22卷，478页）！

    但其他专家指出在海马区——脑部与记忆联系最密切的区域——阻断ERK却阻碍了长时间记忆的形成。从ERK，他们找到了与疼痛和记忆均相关的线索，这将告诉他们如何去使用它。显然，让神经系统在ERK抑制剂中浸润是不切实际的想法。但仍有一些地方或许能用上ERK抑制剂，比如说手术室。

    为了防止疼痛超敏和持久的术后疼痛，现在常用的方法是在诸如截肢手术的过程中，通过导管向脊髓注射局部麻醉药物。遗憾的是成功率很低，这表明疼痛信号在手术过程中仍在传递。举个例子说，70％以上的截肢手术病人声称在术后几年仍有“幻肢”痛，这是连接被截肢体的疼痛通路超敏的结果。

    大脑似乎是以同样的方式把短时记忆转变为长时记忆的——即在神经元之间建立新的长久的分支联系——伤 害觉神经元在经历剧烈疼痛后能形成新的分支，建立永久的强化通路。研究人员担心我们不能扭转这一过程，因而正致力于预防手段的研究。Jay Yang说：“思考的最佳方式是对记忆进行类推。”他是纽约罗彻斯特大学医学中心的研究员。迄今为止，我们仍未发现一种能抹去人类记忆的药物。

    Woolf和他的同事用导管把ERK抑制剂注入大鼠脊髓，术前术后均进行一次，而且同时使用局部麻醉。这可以帮助预防残留的疼痛信号引起疼痛超敏。“无疑，相当多的公司在研发激酶抑制剂。”Woolf说。

    然而阻断ERK还不像是全部的答案，Woolf和他的同事发现ERK对疼痛超敏的作用只发生在脊髓背角最外两层的神经元之间。在手术中，还有很多其他的信号淹没了疼痛通路。次外层神经元的疼痛超敏是通过不同的途径和不同的激酶引起的，那种激酶叫做蛋白激酶C－γ，即PKC－γ。“前提是有很多平行输入和多种过程在同时进行，”Woolf说，“或许我们将不得不使用多种方法。”

    Yang和他的同事在大鼠身上进行靶向PKC－γ的降低疼痛超敏的研究，并取得了一些成果。令人充满希望的是，缺少上述基因的大鼠更能忍耐慢性疼痛而其他一切表现正常——这说明PKC－γ只是疼痛而非正常记忆所必需的物质。

    可能会有减轻慢性疼痛的另一途径。Tsien的聪明老鼠改变了NMDA受体，这些受体在疼痛超敏和记忆形成的共同通路上很早就有作用，甚至早在激酶参与之前。但是NMDA受体的双重角色提醒我们，任何改变其活性的治疗都需谨慎使用。

    我们也有希望通过提高早老性痴呆病人脑内NMDA受体的数量来抵抗记忆流失——但现在看来这虽能提高病人的记忆力却会带来更多疼痛。针对慢性痛病人的抵抗疼痛超敏的治疗要冒损害记忆的风险。如果能只在早老性痴呆病人的海马区增强NMDA受体的活性——并把它的作用控制在前脑处理疼痛的特定区域——那你就是赢家了。Zhuo是谨慎而乐观的。“显然，这在将来是一个值得我们考虑的很好的靶分子。”他说。
由于这些治疗至少要数年才能实现，Woolf等专家建议我们集中精力于使用好已有的止痛药——不仅仅用它们来缓解疼痛，还用来延迟疼痛超敏。仅仅在治疗早期使用止痛药就可以延迟强烈的慢性疼痛的出现。但对于很多病人来说，这需要一个观念的转变。“你得问问，疼痛对你意味着什么？”Staud说，“在许多观念中，疼痛被认为是生活中一个不可或缺的部分。”

    西方人过多地把疼痛看作临床症状，因而抱怨轻度或中度疼痛常被看作是幼稚的。在医生推荐“前摄”止痛药以前，他们要知道疼痛超敏在何时会构成隐患。什么时候慢性疼痛的危害作用会比药物的副作用和成瘾作用更大？目前，研究人员只能确认极端的情况。“这对剧烈疼痛是必需的，例如术后疼痛，”Staud说，“但如果只是手指上起了个水泡，我当然不会推荐你使用止痛药。”

摘自 科技之光