神经元死亡：细胞死亡的第三种方式

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    [生物通讯]在7月12日期的《科学》（Science）杂志上，约翰·霍普金斯大学的研究人员报道，他们从神经元中识别出一种不同于以往所知的两种细胞死亡方式－－细胞凋亡（apoptosis）和细胞坏死（necrosis）－－的第三种细胞死亡方式。这项在小鼠细胞中的发现首次为防止神经元死亡打开了一扇机遇之门，有望为帕金森氏症、中风和外伤性大脑损伤等的治疗提供新的治疗靶点，约翰，·霍普金斯大学细胞工程研究所的Valina Dawson博士说。Valina Dawson同时也是约翰·霍普金斯大学医学院的神经科学教授。

    一般认为，生命体内细胞死亡有两种完全不同的形式，当细胞遭受急性和严重损害时，细胞肿胀破裂，胞液外溢导致周围组织发生炎症，即坏死过程。细胞凋亡则是Kerr等于1972年首先提出的一种不同于细胞坏死的细胞死亡方式，它具有特征性形态和生化改变，是细胞自身主动死亡的过程，又称为程序性细胞死亡（programmed cell death, PCD），它参与机体许多生理和病理过程，并起着调节作用，在机体生命活动过程中调控着细胞增殖与更新间的平衡，维持组织器官正常生理功能及细胞数量的相对稳定。“所有的细胞死亡都是‘程序性’的，因为细胞死亡都是由一系列特殊事件引起的。”Dawson解释说。“但就事件发展到某一点而言，细胞死亡并非不可避免，干扰这一系列事件发生的过程可以阻止或至少延迟细胞的死亡。了解机遇的大门何时敞开、何时关闭十分关键。”

    根据对一种叫做PARP的酶的活化的了解，科学家们已经认识到细胞凋亡诱导因子（apoptosis-inducing factor， AIF）就是这个最后的“一锤定音”者。AIF是神经细胞应答DNA过度损伤和PARP活化时在线粒体中产生的，之后AIF被送至细胞核，立即引起细胞遗传材料的瓦解。

    “AIF进入细胞核似乎就是‘一锤定音’的那一点：一旦进入，细胞无论怎样都难逃一死。”Dawson说。AIF逃离线粒体、穿越细胞最终进入细胞核这些过程都需要帮助，她说，因而识别出陪伴AIF左右的分子应该可以寻找到干扰和防止细胞死亡的机会。

    PARP，即聚腺苷二磷酸核糖聚合酶〔poly (ADP－ribose) polymerase}，是广泛存在于有核细胞中的多功能酶，最先被认为是“基因组的保护神”。当细胞DNA发生损伤时，PARP可作为细胞内的分子感受器，识别、结合到DNA断裂处，并被激活，准备对DNA损伤进行修复。然而，如果细胞中DNA损伤太过严重，PARP就会诱发一系列反应使细胞死亡。PARP控制的细胞死亡是神经元主要的死亡方式，尤其是在应答诸如外伤性大脑损伤、帕金森氏症和中风等时，Dawson解释说。

    在研究由以上或其它疾病导致的神经元死亡时，全世界的科学家都注意到，细胞凋亡标记中的一些出现，另一些则没有出现。科学家知道细胞的“发电厂”－－线粒体，与此有关，但还没有研究将线粒体与诱发神经元的细胞死亡联系到一起。

    “这项研究是首次将PARP的活化与线粒体功能联系起来。”Dawson说。“我们认为，AIF是该联系的一个出色候选者，我们已经证明它确是PARP活化后导致的细胞死亡所必需的，反过来，PARP的活化也是线粒体释放AIF所必需的。”

    研究人员还有另一激动人心的发现：AIF转移到细胞核发生在一个叫做胱天蛋白酶(caspase)的分子释放前，而胱天蛋白酶的释放正是典型的细胞凋亡开始的第一步。胱天蛋白酶与PARP控制的细胞死亡也有牵连，但牵连是发生在细胞死亡末期：就像为神经元送葬的殡仪员，胱天蛋白酶包裹起将死细胞的已支离破碎的躯体，等待“活化”并回收利用。

    “细胞坏死和细胞凋亡的经典定义对于神经系统而言都毫无意义，因为这两个定义的范围都是在神经系统以外的组织。”Dawson说。“神经系统中的细胞死亡也使用细胞凋亡和细胞坏死的一些通路，但顺序上稍有不同。”

    科学家证明，阻止PARP的活化。阻断AIF的释放能够阻止细胞死亡，但阻断胱天蛋白酶则不行。

    研究的其它作者还包括来自约翰·霍普金斯大学的Seong-Woon Yu、Hongmin Wang、Marc Poitras、Carmen Coombs和Ted Dawson；洛克菲勒大学的William Bowers 和 Howard Federoff ；以及加拿大魁北克省Laval 大学医学研究中心的Guy Poirier。

    实验由美国国家卫生院、约翰·霍普金斯大学Robert Packard ALS研究中心、美国心脏协会和Mary Lou McIlhaney学者奖金资助。

    根据约翰·霍普金斯大学与Guilford Pharmaceuticals公司签订的协议，Ted Dawson 与 Valina Dawson 享有部分大学从Guilford获得的销售版权费。Ted Dawson与大学持有Guilford 公司股份，但大学的股份受到大学政策的限制。协议条款的达成依据约翰·霍普金斯大学的利益冲突政策。

联系人：Joanna Downer [e-mail] 410-614-5105

消息来源：约翰·霍普金斯大学医学研究院

生物通摘译自BIO.COM