揭示产生神经系统遗传多样性的机制

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    [生物通讯]来自美国德克萨斯贝勒医学院和英国剑桥Wellcome Trust Sanger 研究院的科学家破译了神经元是如何通过数目相对有限的基因合成多种不同蛋白质的，这一发现对于了解人类的整个生命期中复杂的神经系统线路是如何形成并维持的具有重要意义。

    哺乳动物大脑千百万神经元中的每一个是如何服从指令、建立起保证我们复杂的神经网络运转的种种特殊的神经元连接的？这长久以来一直是神经生物学领域中的一个重大谜题。研究人员推测，每个神经元中都有不同的一批蛋白质表达，这些蛋白质作为分子信号指导每个神经元的生命历程。protocadherin (Pcdh)蛋白家族就是完成这项任务的第一候选人，因为每个神经元中都有交叠但又存在明显不同的Pcdh蛋白组合表达。

    在8月1日期的《基因与发育》（Genes & Development）杂志上，Allan Bradley博士和他的同事报道他们发现了神经元特异Pcdh蛋白的表达机制。Pcdh蛋白家族是由人类5号和小鼠18号染色体上的3个基因簇(Pcdh-a、Pcdh-ß和 Pcdh-g)编码的。 Pcdh-a和Pcdh-g 基因簇都含有外显子可变的基因。所谓外显子就是指基因上含有蛋白质编码信息的部分。每个外显子均编码一个完整蛋白质的特定部分。在一些生物（包括人类） 基因的外显子常被一些长的DNA片段分割。每个可变外显子都可独立连接到基因的一个恒定区域，从而形成Pcdh蛋白含有一个独有的可变区域和一个与其它同家族蛋白共有的恒定区域的遗传蓝图。

    Bradley博士和他的同事发现，尽管Pcdh基因簇与抗体蛋白差异性赋予抗原结合特异性的免疫系统中的免疫球蛋白基因有着相似的基因组结构，然而Pcdh蛋白在神经元中的特异表达利用的是一个全然不同的机制。

    Bradley解释说,“我们创造出含有各种修饰过的等位基因的小鼠模型，并对它们进行了检验。目前有关Pcdh蛋白在神经元中的特异表达的最盛行的理论就是重组理论（如同免疫球蛋白基因），但我们没有发现任何能够支持这一理论的证据！而看上去，Pcdh基因簇差异性的产生似乎是由选择启动子和由此确定的顺式剪接（带有低水平反式剪接）早就注定的。”

    研究人员还发现，每一可变外显子都在其自己的启动子调控之下。所谓启动子是指在DNA上与RNA聚合酶结合并启动转录、将基因转录为前体mRNA的位点。基因一旦被转录，转录产物前体mRNA就要经历一个分子内的反应－－顺式剪接，也就是将可变外显子裁剪后再拼接－－即剪接到同一前体mRNA转录产物的恒定区域的过程。最终，顺式剪接过程使神经元可以操纵Pcdh基因结构来产生多个mRNAs，每个mRNAs都含有不同的可变区域，最终每一mRNAs翻译成一个独特的Pcdh蛋白。

    这项研究说明，通过利用多个启动子和顺式剪接，个体神经元能够表达不同的Pcdh基因组合，从而产生不同的Pcdh蛋白。下一步研究人员将研究Pcdh蛋白的差异表达是如何形成神经线路连接的特异性的。

消息来源：冷泉港实验室

生物通摘译自BIO.COM