吃不胖的基因敲除小鼠模型

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    [生物通讯]根据一项新研究，科学家发现敲除小鼠基因组中的一个单基因，小鼠在喂以大量高脂食物的情况下，不会增加体重和糖尿病等肥胖相关疾病的风险。

    在最新一期美国《国家科学院学报》（Proceedings of the National Academy of Sciences ，PNAS)的网络版上，来自美国Wisconsin-Madison大学的生物化学和营养科学教授James M. Ntambi和他的同事报道，缺失一个叫做SCD-1的基因的小鼠能够食用大量富含脂肪的食物，而不会产生脂肪沉积和血糖过高等后果，这两点都是II型糖尿病的显著标志。

    Ntambi表示，这项新发现为揭示饮食和代谢的核心遗传机制提供了新线索，研究结果提示，有一天也许可以研制出可以有效预防肥胖和糖尿病的药物。这个SCD-1基因编码的SCD酶是机体产生脂肪组织中的脂肪酸所必需的。缺失SCD-1基因的小鼠会粉碎任何使它们可能肥胖的企图。

    文章的合著者还包括Wisconsin-Madison大学的另一名生物化学教授Alan Attie，洛克菲勒大学的Howard Hughes 医学研究院研究员Jeffrey M. Friedman。

    “我们试图让小鼠发胖。”Ntambi说。“但缺失SCD-1基因的小鼠即使饮食中的脂肪含量达到了15％，它们也没有半点发胖迹象。我们发现即使你喂以这些基因敲除小鼠高脂饮食几星期，它们体内的脂肪也不会随时间堆积。”

    根据PNAS上的报道，这种效应似乎是系统性的。在缺失SCD-1基因的小鼠中，脂肪不会在肝脏或其它组织中累积，而在正常情况下，这些组织会堆积脂肪，通常会引发与饮食和肥胖有关的健康问题，Ntambi解释说。

    相反，基因敲除小鼠中过量的脂肪似乎都被代谢掉了：“我们的生化试验证明，小鼠燃烧掉了多余脂肪。”Ntambi说。“这个防止肥胖的效应与能量消耗和氧消耗有关。”

    Attie说，虽然除去SCD-1基因引起的表面效应不是完全“独家”的，但显然这个小鼠模型为我们了解这些效应背后的神秘机制开启了一扇窗户：去除SCD-1基因和它编码的酶会导致脂肪代谢速率加快，这真是很有趣的现象。”

    他指出，虽然缺失SCD-1小鼠对胰岛素的敏感性增加，但要确定这是否有助于预防糖尿病还有待于进一步检验。但SCD-1基因缺失确实导致血糖浓度变低。糖尿病的特点就是胰岛素缺乏和血糖浓度高。

    “这些基因敲除小鼠对胰岛素敏感性增加，不会罹患糖尿病。”Ntambi说。“使用高脂食物后，它们的血糖浓度也会升高，但很短的时间内，葡萄糖含量就会减少，维持在较低水平。”

    将含有SCD-1基因的小鼠作为对照，喂以同样的高脂饮食，它们的血糖浓度升高，且持续时间比SCD-1基因缺失小鼠长得多。

    “所有这些效应都是环环相扣的。”Ntambi解释说。“许多糖尿病病人都有与脂肪摄入量高有关的病症。正是脂肪摄入量高引起胰岛素抗性和血糖浓度过高等症状。”

    就当今的公共健康而言，开发有效的预防肥胖药物可以说是至为重要。据美国疾病控制与预防中心估计，有20％的美国人遭受着肥胖的折磨。而糖尿病也是美国及全世界面临的一个重要健康问题，据估计美国约有1700万人患有糖尿病。

    这个小鼠SCD-1基因是Ntambi 和他的同事在1998年发现并克隆出来的，当时他还是约翰·霍普金斯大学医学院Daniel M. Lane 教授的一名博士后研究人员。他于2000年创造出这个SCD-1基因敲除小鼠模型，当时他已任职于Wisconsin-Madison大学。最近人类版的SCD-1基因也被发现，Ntambi的研究小组正在组织培养物中研究这个基因的功能。

    然而，Ntambi 和他的合作者－－Wisconsin-Madison大学的一名生化学家Makoto Miyazaki承认，敲除小鼠的SCD-1基因也带来一些副作用，特别明显的是小鼠随年龄增长出现皮肤和眼部疾病。但在另一项独立研究中，Ntambi和Miyazaki证明，SCD酶含量降低到一半的基因突变小鼠，似乎未出现显著副作用，皮肤和眼部均表现正常。这说明，研制出抑制SCD－1的脂肪酸生产从而预防肥胖可能还有糖尿病，但同时又可将副作用减低到最小甚至完全排除的药物是可能的。

    除Ntambi、 Attie、 Friedman 和 Miyazaki外，文章的合著者还包括来自Wisconsin-Madison大学的Jonathan P. Stoehr、 Hong Lan、Christina M. Kendziorski、 Brian S. Yandell 个Yang Song等以及来自洛克菲勒大学、康奈尔大学Weill医学院和Sloan-Kettering 研究院三方机构博士联合培养计划的Paul Cohen。

消息来源：Wisconsin-Madison大学

生物通摘译自BIO.COM