HIV发生高频突变的新解释

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[生物通讯]杰夫森医学院的病毒学家发现了HIV病毒躲避抗病毒药物和疫苗的一条新途径。

正如我们所知，侵入机体的病毒可以通过不同的机制来躲避宿主免疫系统的识别和进攻。如果能够充分了解这些机制，我们就可以有针对性地开发新药，有效地杀灭或抑制体内的病毒。尽管目前人们已经开发出多种抑制可导致艾滋病的１型人免疫缺陷病毒（ＨＩＶ－１）的治疗药物，但是，病毒的耐药性问题一直悬而未决。去年夏天，Ｍａｌｉｍ等人在《自然》杂志上公布了他们的研究结果，他们发现，一种叫做CEM15的蛋白能够遏制HIV病毒的复制，是HIV的天然抑制剂。文章还报道HIV产生的一种蛋白Vif(Virion infectivity factor,病毒体感染因子)能抵消CEM15的作用。事实上，Vif就是保护HIV免遭宿主防御系统攻击的盾牌。

但CEM15究竟是如何工作的还是一个谜。现在，托马斯·杰夫森大学杰夫森医学院的Hui Zhang博士、Bin Yang博士和他们的同事发现CEM15是通过改变新形成的HIV病毒DNA，引起突变、阻止病毒复制致使病毒死亡的。

同时，研究人员还证明，HIV和Vif可以暗中扰乱这个系统，使病毒自然产生无数突变。研制抗HIV药物和疫苗的一个主要障碍就是病毒快速和频繁突变的倾向。研究人员将他们的发现发表在上周《自然》杂志的网络版上。

“这是一个非常重要的发现，因为这可能就是为什么HIV能逃避疫苗作用，对抗病毒药物产生耐药性的原因。”文章的作者之一、杰夫森医学院人类病毒学和生物防御中心主任、医学、生物化学和分子药理学教授Roger J. Pomerantz医学博士说。

医学助理教授Zhang博士解释说，Vif是HIV病毒生长必需的调节蛋白，使病毒对某些细胞具有感染性。相对而言，CEM15是宿主防御系统中一个新近才发现的“斗士”。

但关于CEM15究竟是如何抑制病毒复制的还知之甚少。在这篇新研究中，研究人员描述了CEM15是如何攻击新合成的病毒DNA的。CEM15或是通过生化降解新合成的病毒DNA，或是通过引起致命的高频突变(hypermutation)杀死病毒的。

在复制过程中，HIV的突变频率比正常细胞高1,000 倍。复制过程中的这种高频率突变被认为是病毒遗传变异背后的驱动力，也是为什么HIV病毒如此难对付的主要原因。

“没人完全知道HIV发生高频突变的原因。”Zhang博士说。在复制过程中发生的逆转录过程中，HIV突变频率大大增加。“这篇文章证明高频突变不单是由HIV的逆转录引起的，宿主防御系统的组成成分－－CEM15也是诱发高频突变的一个原因。

“HIV病毒非常狡猾。”他说。“病毒看到CEM15想用高频突变来击退和杀死它们，于是就以Vif为盾牌保护自己。同时，病毒又巧妙地利用宿主的抗病毒防御系统，利用“非致命性”高频突变过程来产生更多的突变体，将突变转而变成自己的武器。”

这些非致命性高频突变的累积意味着HIV实质上是利用CEM15 来驱动自身的变异，Zhang博士说。“这些结果还只是初步的研究数据，但这是一个良好的开始。”他说。“这些结果并非确切答案，但为进行更多的研究打开一扇大门。人们必需考虑宿主防御引起的高频突变可能促进HIV变异这一事实。这可能是了解HIV病毒如何抵抗药物、躲避免疫系统监察和疫苗的关键。现在，研究人员正在竭力查明HIV的Vif 蛋白是如何击退CEM15的。（生物通编译）