基础研究促肿瘤诊治水平快速提高

　　       美国临床肿瘤学会第40届年会撷英


　　编者按：美国临床肿瘤学学会（ASCO）第40届年会于6月5日~8日新奥尔良举行，出席此次盛会的有两万多名肿瘤医生。本版曾于7月31日报道了其中部分内容，现将其他一些有代表性的学术报告内容报道出来，以供读者更全面地了解当前国际上临床肿瘤研究的特点和重点。

　　抑制激酶减缓癌症进程

　　在本届年会上，报告应用血管生成抑制剂SU11248治疗少见或者进展性癌症的临床试验有两份。这种SU11248能抑制癌细胞中的激酶活性，此酶在肿瘤生长和血管生成中起作用。

　　在美国一些临床中心进行的II期临床试验研究表明，SU11248对转移性晚期肾癌要比标准疗法更有活性（标准疗法有效率只有15％）。

　　由纽约市纪念斯隆－凯特琳癌症中心RobertMotzer博士领导的这项研究，采用标准的白介素－2免疫疗法或α干扰素无效的63例转移性肾细胞癌患者接受SU11248治疗（其中15例（24％）患者显示对药物至少部分有效）。6个月之后，SU11248继续有效，其中14例患者的癌细胞停止生长。研究人员报告，患者对药物的耐受性良好，大多数副作用的表现轻微，主要是疲乏和胃肠道问题。

　　在由波士顿Dana-Farber癌症研究所GeorgeDemetri博士领导的II期临床试验表明，SU11248可以萎缩或减缓胃肠道基质瘤，这一发现可以改善常见癌症的治疗。虽然药物伊马替尼（Imatinib）在开始治疗胃肠道基质肿瘤中十分有效，但是半数以上的患者对这种标准治疗产生耐药，在治疗大约二年之后癌症发生进展。

　　在这一研究中，48例对伊马替尼耐药的胃肠道基质瘤患者接受SU11248治疗。其中26例（54％）对治疗有效或在6个月至更长的时间内疾病没有发生进展；6例患者部分有效。研究人员还发现，SU11248的疗效依患者的特殊遗传突变而不同：有KIT外显子9突变的患者显示疗效（79％）大于KIT外显子11突变（33％）或者没有任何突变（50％）的患者。确定这些遗传突变类型能使研究人员进一步了解SU11248的治疗活性机制。

　　研究人员认为，阐明这些涉及胃肠道基质瘤的治疗机制将促进其他常见疾病的治疗。有证据表明，SU11248能关闭癌细胞通路中的多数开关，而伊马替尼只能关闭其中几个开关。

　　基因测试可预测他莫西芬疗效

　　美国哈佛大学医学院乳腺病理学主任DennisSgroi博士的一项研究报告显示，在使用他莫西芬（Tamoxifen）治疗的早期乳腺癌妇女中，两种基因的表达比率可用于鉴定更可能复发的肿瘤。鉴定出对他莫西芬可能无效的患者可以使医生为他们选择更有效的替代疗法。

　　Sgroi博士说，他莫西芬是激素受体阳性乳腺癌患者常用的辅助治疗药物，用该药治疗的患者中大约30％~40％会出现癌症在身体远端复发。因此，研究能预测他莫西芬治疗患者可能出现癌症复发的生物标记物就成为一种临床需求。

　　Sgroi博士及其同事从60例在手术后接受他莫西芬治疗的雌激素受体阳性的早期乳腺癌患者中收集肿瘤标本。记录表明，其中28例患者的肿瘤出现复发或转移情况，而另32例保持无疾病进展平均达10年。每组患者的肿瘤大小、分级和淋巴结情况相称。研究人员最初发现，在两组之间的19个基因表达类型有差异。但是，进一步分析表明，两种基因———HOXB13（人同位序列基因B13）和IL17BR（白介素17B受体）———的表达比率是肿瘤是否复发最强的预测指标。HOXB13表达水平越高，IL17BR表达水平越低，肿瘤复发的机会越大。HOXB13与IL17BR比率高的患者，肿瘤诊断的5年内发生远处转移的相对危险大9倍。从另外的20个他莫西芬治疗肿瘤的标本中获得的数据支持这一发现。

　　因为已知一些乳腺癌中HOXB13过表达，所以研究人员还观察这种基因是否通过诱导正常乳腺组织细胞的HOXB13表达而在肿瘤发生中起作用。这种基因激活的细胞显示出明显的结构变化，看来具有增强细胞运动与侵入其他组织的能力。

　　研究人员通过鉴定上述两种基因的比率，能预测并易于鉴定哪些患者可能复发，哪些患者不太会复发。这使研究人员在辅助性他莫西芬治疗中，可以准确预测哪些患者的预后良好，哪些患者预后差。对于他莫西芬治疗失败率高的患者，可以选择其他类型的替代激素治疗，如用来曲唑（Letrozole）。此外，如果医生知道患者的复发机会高，将考虑给予化疗。

　　现在，Sgroi博士及其同事正在进行更大规模的研究，用于证实他们的主要发现。如果HOXB13与IL17BR的表达比率被证实为预测标记物的话，它将开启研制基因测试的大门，用于确定他莫西芬治疗对某些患者是否有效。

　　挑战脑癌治疗的传统标准

　　瑞士洛桑大学医院多学科肿瘤学中心RogerStupp博士报告，他领导的一项大型国际研究结果表明，对最严重侵袭型的脑癌患者，采用放疗加化疗药物替莫唑胺（Temozolomide）能明显延长其生存时间。此项III期临床研究数据表明，放疗加化疗方案能使多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者的健康危险降低37％。Stupp博士说，这可能会改变临床上对这种疾病的治疗标准。

　　自从近30年前首次确定放疗作为GBM的标准治疗以来，许多临床试验已经在观察提高这些患者生存时间的干预效果。尽管如此，患者的预后仍然是差的，他们通常在一年内甚至更短时间内死亡。

　　Stupp博士及其同事在此项研究中，比较了接受放疗的286例患者和在放疗之后接受替莫唑胺的287例患者的生存时间。这些患者选从加拿大、欧洲和澳大利亚的85个中心。研究的主要终点是提高30％。在二年之后，接受替莫唑胺加放疗组的患者生存率（27％）几乎是单接受放疗组患者（10％）的3倍。化疗加放疗组的患者中位生存时间为15个月，单放疗组患者是12个月，前组患者的无进展生存时间为7.2个月，后组为5个月。研究人员注意到，替莫唑胺的临床使用较为安全，患者对其耐受性良好。

　　脑癌迅速进展的蛋白质信号

　　美国梅奥临床医学中心医学院肿瘤学教授JanBuckner博士报告，他领导的一项研究发现，轻度侵袭性脑肿瘤中的一种异常蛋白能预示进展更迅速而且致命的疾病类型。这种蛋白异常通常发现于多形性胶质母细胞瘤（GBM）。GBM是侵袭性最大、生长最迅速的成人脑癌，临床上对其还难以治愈。

　　这种存在于脑肿瘤中的突变蛋白能促使肿瘤生长和分化，被称为表皮生长因子受体（EGFR），它能使肿瘤成为迅速致命的类型。另一方面，肿瘤中没有这种特殊突变蛋白的患者生存的平均寿命则长得多，甚至可以治愈。

　　在研究中，Buckner博士及其同事检查了生存率与EGFR变异体III水平之间的关联。他们比较了63例3级神经胶质瘤（定义为轻度侵袭性，例如间变性星状细胞瘤和间变性少突胶质细胞瘤）患者和105例多形性胶质母细胞瘤（为4级神经胶质瘤）患者的这些变异体。作为研究的一部分，所有患者都接受相同的放疗联合化疗。研究结果表明，可检测出EGFRvIII蛋白的3级神经胶质瘤患者生存时间明显较短（7.2个月），而未能检测出这种蛋白的3级神经胶质瘤患者生存时间为33个月。4级患者中的EGFRvIII蛋白表达与生存时间没有明显关系。

　　根据这一发现，研究人员得出结论，现在将检测出EGFRvIII蛋白的3级脑肿瘤患者作为多形性胶质母细胞瘤治疗是明智的。Buckner博士说，EGFRvIII蛋白表达对于临床试验以及靶向个体分子类型的选择性治疗时进行患者选择是非常重要的。