基因治疗DMD引关注 家族病的新希望

　　    广州开展全球首例基因移植治疗致死性神经肌肉遗传病，患者术后79天情况良好

　　全球首例异基因脐带血干细胞移植治疗假肥大型肌营养不良症（DMD）在广州探索性开展79天，12岁的病童情况良好，其X染色体上的致病基因已经被替代为正常健康的基因。这标志着致死性神经肌肉遗传病有望通过基因治疗获得根治。

　　这次基因治疗由中山大学附属第一医院张成教授，中山大学附属第二医院黄绍良、方建培教授和广州市血液中心肖露露教授联合完成，患者至今花费接近60万元，医院减免部分费用。



　　干细胞成功治疗DMD小鼠

　　对DMD这种致死性疾病开展基因治疗，灵感来自动物实验。

　　1999年，张成教授以美国神经学会会员的身份，出席了在迈阿密举行的全美神经科学学术年会，会上将他在中山大学附属第一医院开展DMD基因诊断、产前诊断的结果做了报告。来自哈佛大学的一个动物实验报告引起他的关注，该实验使用干细胞治疗DMD动物模型。

　　会后，张成教授到哈佛大学访问了儿童医院遗传系KUNKEL教授，后者因为1985年发现并定位此后还成功克隆了人类DMD病的基因而闻名于全球。

　　张成教授受到启发，决定开展人类干细胞治疗DMD病。在过去3年多里，中山一院神经科成功使用小鼠干细胞和人类干细胞治疗DMD小鼠获得成功，为基因治疗在人类身上开展奠定了理论和实践基础。



　　首例患者闯过四道“生死关”

　　连州现年12岁的男孩小虎4岁开始走路出现困难，近3年来逐渐丧失运动能力，现在瘫痪在床。去年，中山一院张成教授向他介绍了正在进行的动物实验已经取得成果，但还没有在DMD病人身上正式开展干细胞移植治疗的先例。小虎的父亲决定接受这次具有重大学术和社会意义的探索性治疗，签下了“生死状”。

　　获得伦理委员会的批准后，中山一院、中山二院和广州市血液中心4位教授联合，今年7月26日在中山二院小儿血液病区为小虎进行首例异基因脐带血干细胞移植，9月20日转回中山一院神经科继续观察。今天是术后第79天，病人已闯过化疗预处理、脐血干细胞移植、粒细胞和血小板极度缺乏以及急性排斥反应关。



　　每3500名男婴有1人发病

　　据张成教授介绍，假肥大型肌营养不良症（DMD）是由于人类X染色体短臂2区1带一段基因突变后，导致病人缺乏抗肌萎缩蛋白，肌肉细胞容易破裂坏死的隐性遗传病。理论上只有男性患者，女性为携带者。每3500名男婴有1名发病，一般在3-4岁起病，6岁开始出现行走困难，12岁后瘫痪，20-30岁因呼吸衰竭而死亡。此病目前全球尚无有效根治办法，患者只能通过服用肌肉营养药延缓死亡。



　　基因疗法为家族病带来希望

　　媒体昨天报道广州开展全球首例基因治疗致死性肌营养不良症的消息，引起广大病人和医学专家的关注，不少病患家庭纷纷致电了解基因治疗安全性并踊跃报名参加。中山大学校长黄达人对该项探索性科研的顺利开展表示祝贺。



　　众患病家族报名基因治疗

　　一个外地患者的家属昨天在看到报道后，致电中山一院神经科张成教授，报名接受基因治疗期待改变孩子的命运。中山一院现有100多例治疗中的肌营养不良症患儿，大量有家族史的家属要经历患儿病情进行性恶化和20多岁时病死的打击。

　　据介绍，假肥大型肌营养不良症（DMD）是最常见的遗传性神经肌肉疾病，女性为致病基因的携带者，但不会发病。她们生下的男孩有50%的发病概率，全国目前约有10万病人。汕头一个家系，因为奶奶携带了致病基因，遗传给两个女儿，第三代生下的三个儿子均发病，其中一人在30岁已经死亡，第三代女儿生下第四代的男孩中，也有一名患者，目前该家族也积极报名参加基因治疗。



　　为帕金森等带来治疗希望

　　中山大学副校长颜光美接受采访指出，基因治疗并根治肌营养不良症，目前全球都没有成功的先例，没有经验可循。患儿虽然通过了移植关，但在出院前还有可能遭遇其他临床风险，所以现在还不能说该治疗已经取得成功。真正的疗效评价，要等待将来组织全国专家论证。

　　颜光美说，这项治疗一旦取得成功，其临床意义不仅局限于肌营养不良症本身，还可辐射到其他疾病，如帕金森病、家族性肌萎缩侧索硬化等目前全球都没有有效根治方法的常见的神经系统疾病。



　　伦理委员会论证方案安全

　　不少病人家属关心基因治疗的安全性问题，记者采访了解到，该治疗方案去年已经上报广东省卫生厅，并在中山一院、中山二院分别召开伦理委员会进行讨论。伦理委员会专家包括律师、人大代表、中山大学伦理研究所所长、医院行政干部、医疗专家等。

　　伦理委员会经过讨论认为，目前肌营养不良症没有其他的有效治疗方法，只有通过干细胞移植的基因治疗才有望存活。基于有关基础研究，在病人家属强烈要求、找到合适供者、基因配型相合、保证干细胞来源安全的前提下，伦理委员会同意开展基因治疗。同时建议该疗法开展前医患双方要签《知情同意书》，医院有责任将风险、可能发生的各种意外告之。



　　三四岁发病，12岁后丧失行走能力，30岁前肌肉萎缩呼吸循环衰竭而亡

　　12岁的小泽（化名）静静地坐在病床上，他这么坐着不能行走和奔跑已经有3年多时间了。父亲老程在旁边不断地为他按摩小腿。78天前，小泽安然度过了全球第一例针对假肥大型肌营养不良症（简称“DMD”）的异基因脐血干细胞移植治疗手术。这意味着他有可能躲开“30岁前死亡”这个DMD“魔咒”，他的父亲老程甚至已经开始坚信儿子有一天会重新站起来、跑起来。



　　12岁连州男孩面临“死亡魔咒”

　　5年前，家住连州的老程开始发现儿子不对劲：刚读小学二年级的小泽各科成绩都不错，但上体育课却跑不动，到处检查也不明所以；一年后，小泽连走路都一拐一拐了，渐渐地连站在地上都会无端地摔下去。3年前，小泽彻底走不了路了，就这么在床上一躺3年。

　　老程带着小泽北上石家庄、南下广州四处求医，最后才知道，孩子患上了一种“魔咒”般的绝症———DMD。DMD是一种X染色体连锁隐性遗传病，带着致病隐性基因的母亲有一半可能会遗传给孩子，而绝大多数都是男孩发病、女孩继续带着致病基因。男孩们一般在3～4岁起病，小腿开始肿大、无力，6岁左右出现行走困难，12岁后丧失行走能力，病情开始不可逆地恶化，通常20-30岁间肌肉萎缩，并因呼吸循环衰竭而死亡。

　　求医过程中，老程也认识了不少同病人。去年，他听到消息：就在当地一个有同样病史的家庭，3个男孩都在12岁这年死亡。而小泽马上就要12岁了，那时他的双腿都已经又冷又硬，几乎没有知觉。医生断言，如此下去小泽不会活过16岁。



　　写“生死状”卖房为儿手术

　　忧心如焚的老程再次背着儿子赶到中山大学附属第一医院。这次，他从中山一院神经科张成教授那里听到了一个好消息：可以通过干细胞移植为DMD患者进行基因治疗，但这一手术从未在临床实施过。

　　那时，经过20多年的研究和3年多的动物实验，张成教授等专家刚刚在小鼠身上获得可喜结果———从美国买回必须用瓜子仁喂养的昂贵的模型鼠（已患上DMD的鼠），再用正常鼠的干细胞移植到模型鼠上，结果，原来活不了多久的模型鼠治疗后活了30多周！

　　这一治疗方法一经医院伦理委员会同意，老程就强烈要求医院给予尝试治疗，并写下了“生死状”表达这一愿望。市血液中心肖露露教授也很快为小泽找到了6个位点全部相合的脐血。但面对50多万元的医疗费，老程不得不把小泽的移植手术预约期一推再推……

　　卖掉房子，遍借亲友……6月8日，背着孩子、揣着5万元钱，老程再次来到中山一院。



　　三方合作成功移植

　　7月26日，中山大学附属第二医院小儿科黄绍良教授、方建培教授为小泽进行异基因脐血干细胞移植。

　　奇迹终于出现了：移植17天后，供体干细胞就已经开始“独当一面”地“工作”了。

　　78天里，好消息一一传来：代表肌肉萎缩情况的肌酸磷酸激酶从6800降到一两千；移植前DMD基因第19号外显子缺失，移植后45天、73天两次检测DMD基因均已恢复正常，缺失的19号外显子已经显现出来！

　　而病房里的小泽也一天比一天有信心：可以用手给鼻子抓痒了，腿动的幅度大了一些、速度快了一些，腿部肌肉软了暖了一些……虽然对这个“全球首例”，专家们都还不敢下百分百把握，老程却在昨天坚定地告诉记者：“我有信心，儿子一定会站起来的！”



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　　“男孩魔咒”世代相传

　　发病率为活产男婴的1/3500

　　DMD是个世代相传的“男孩魔咒”，被这个“魔咒”盯上的男孩，没有活过30岁的。

　　张成教授向记者讲述了一个汕头潮阳四代相传的DMD家庭：曾外祖母赵某带有致病基因，她的两个女儿阿雪、阿梅（化名）也全部带致病基因。两个女儿各自成家后，阿雪生了两男两女：两个男孩全部发病，大儿子在30岁那年死去，二儿子今年也已30岁，已经卧床不起；三女儿12岁的小儿子发病，现已不能行走；所幸的是四女儿可能没有带上致病基因，生下的一女两男都是健康人。而阿梅生下两个儿子，今年22岁的小儿子只能靠轮椅行走。

　　据了解，DMD的发病率为活产男婴的1/3500，为最常见的遗传性神经肌肉疾病，引起肌纤维逐渐变性，坏死。据了解，带致病基因的母亲有50%的可能性将这种基因遗传给自己的子女，遗传到这种基因的女孩一般不会发病，但同样有50%可能将这一基因遗传给自己的后代，但这种基因一旦遗传到男孩身上就会发病，由于目前没有有效治疗方法，30岁前就全身肌肉萎缩，死于呼吸衰竭。

　　专家指出，小泽这一例异基因脐血干细胞移植治疗DMD获得临床上的成功，是对这种致死性疾病临床治疗的突破性进展，不但有可能为DMD寻找到一种有效的治疗方法，而且可延伸到其他疾病，为帕金森病等其他神经系统疾病的治疗提供样板。