基因制药苦觅标准端口

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2004年1月20日，我国拥有自主知识产权的重组腺病毒p53注射液获得国家食品药品监督管理局的生产文号，成为世界上第一个上市的基因治疗药物。有专家指出，这是生物高技术发展的里程碑，将带动整个基因治疗研究和产业的发展，为人类的健康事业做出贡献。 

与此同时，基因制药质量控制标准问题浮出水面。来自科技部发展研究中心的一份调研报告指出，生物医药产品是生物产品的重要组成部分，质量控制技术研究和质量控制标准的建立，将成为生物医药产品能否尽快进入临床研究并顺利上市的关键。该报告强调，我国在基因技术产品的质量控制方面与发达国家相比仍有较大差距，相关质量控制标准和检测技术亟待确立和完善。 



当“高速”遭遇“缺失” 

随着现代医药生物技术的发展、人类基因组计划的完成、遗传病基因和其它与疾病相关的基因不断被发现，越来越多的人类功能基因得到克隆、表达相应用，对医药领域产生了巨大影响。有关专家预计，由于人类基因组框架图的获得，通过采用基因疗法，2007年人类可能用基因疗法治愈进行性肌萎缩和高血压等疾病，并可找到治疗艾滋病的方法；到2010年，预防乙型肝炎、疟疾和早老年痴呆症也将成为可能；至2019年，通过基因治疗4000种遗传疾病中1000种有希望治愈；同时，基因工程还能在心脏中培养新的血管来阻塞肿瘤血管的生长，利用干细胞创新的器官，甚至可能调整细胞老化的原始基因密码，延长人类自然寿命。 

由于基因治疗及基因工程药物的研发在全球生物医药技术领域居于最前沿，属于技术最先进、水平最高、难度最大的研究，对人类生命健康有着重要的影响，因而基因治疗和基因工程药物的研发成为许多国家发展生物技术产业战略计划的重中之重 据本元正阳基因技术股份有限公司技术总监吴小兵博士介绍，日的美国、日本和欧州一些国家都已成立厂专业化的基因治疗协会，欧美的一些企业在基因治疗发展早期就开：始介入。如美国已拥有5家国家基因载体实验室，一些大学和医院拥有自己专门的载体中心，专门提供基因载体生产和服务的公司也已出现，这都有力地推动了该产业的快速发展。自1990年美国采用基因治疗方法治疗先天性免疫缺陷症以来，世界各国已批准基因治疗临床方案918个，各朴病例数超过6000个。 

近年来，我国医药生物技术产业在国家“863计划”的支持下也取得了长足的进步，目前已成功开发了21种基因工程药物和疫苗，且全球销售额前10位的基因工程药物我国已能生产8种。基因工程药物产业化的成功，为基因治疗药物的研发创造了条件。在国家重大科技专项和各级政府的支持下，我国在该领域出取得了很大成就。除治疗头颈部肿瘤的重组腺病毒p53注射液已成为世界首个上市基因治疗药物外，腺相关病毒-IX因子、腺病毒白细胞介素—2等7个涉及脑恶性胶质瘤、血友病B等疾病的基因治疗药物也相继进入临床试验，我国基因治疗药物研发已进人世界先进行列。 

当基因产业正雄心勃勃地准备迎接灿烂明天之时，科技部发展研究中心的调研报告却显示，目前，我国还没有关于基因工程抗体类制品的质量控制标准；应用于艾滋病、肿瘤以及遗传性重大疾病的治疗和预防的各类药物发展迅速，可目前尚缺少完善的检定方法和质量标准；对基因插入人基因组所带来的生物安全性问题知之甚少，也缺少相应的评价方法；新型疫苗的质量控制及检测关键技术与传统疫苗差异很大，尚待建立新型疫苗质量控制指标及检测技术。质量控制标准的“缺失”已成为基因制药业发展的瓶颈。 



标准端口不可即插即用 

针对上述情况，中国药品生物制品检定所饶春明研究员指出，四大因素导致质量控制标准相对“缺失”： 

——生物技术药物不同十一般药品，它是来源于活的生物体(细菌或细胞)，并具有复杂的分子结构和生物学功能。其生产涉及到生物材料和生物学过程，如发酵、细胞培养、分离纯化目标产物，这些过程有其固有的易变性。除重组产品以外，大多数生物技术产品如基因治疗药物、基因工程抗体等制品的质量控制尚无非常成熟的经验和方法。而新方法的建立需要验证，有时还需要新的特殊的仪器设备；质量标准的制定需要对目标产品进行安全性和有效性等方面大量试验数据的积累，因此其质量控制标准的建立相对滞后。 

——质量标准的建立还有赖于相应目标产品的研究发展水平，因为只有在研究生产出符合要求的目标产品的基础上，才能制定出相应的安全、有效、质量可控的质量控制标准。 

——生物技术产品生物学活性测定方法与物理化学测定方法相比，变异性较大，因此首先需要花费一定时间研制出稳定性好的生物学活性测定标准品，用于系统偏差的校正。另外，由于方法学和检测灵敏度的限制，某些制品理化性质和微量杂质无法在成品中进行测定，因此仅对最终产品进行质量控制有一定局限性，还需要在原液进行检定，并对生产全过程进行控制。在此基础上制定的质量标准，才能保证制品的安全和有效。 

——基因插入人基因组所带来的生物安全性问题是全球面临的共同问题。 基因治疗将人的正常基因或有治疗作用的基因直接导入人体靶细胞以达到治疗疾病的目的。一直以来，由于缺乏相对完善的基因治疗生物安全评价方法，同时还缺少足够的临床试验数据和经验总结，很多国家在这方面的研究慎之又慎。美国从1990年开始基因治疗临床研究，至今做了几百个临床方案，至今却还未批准一个基因治疗药物上市。 

吴小兵则表示，标准的建立需要一个过程。当一种新药出现时，首先是要有企业标准，经国家相关部门检定、审核、论证，并经过企业不断提高质量控制水平才能成熟起来，然后上升为国家标准、行业标准。她指出，目前基因治疗研发重点为：治疗基因或阻断性核酸、基因元件、基因载体、基因导入系统、给药途径方式和导入促进装置、基因治疗方案等，相关标准的建立应围绕这些方面进行。此外，还有一些负面因素影响着该领域的发展，如国家对核心技术的研究力量投入不足；对核心技术和材料的知识产权保护不足；未能形成研发和开发的组织机构网络；国际上不利事件影响信心和发展思路……这些因素对产业的影响要远大于标准的影响，也间接地影响到标准的建立。 



资源共享需多方努力 

虽然基因制药的质量控制标准的制定并非—蹴而就之事，但政府部门、相关机构和企业一直都十分重视该项工作。 

中国生物制品标准化委员会办公室主任佘清告诉记者，近年来我国基因工程技术发展很快，在1995年版《中国韭物制品规程》中仅有3个重组基因工程产品，2000年增至[3个，2005版规程纳入《中国药典》三部，将有20多个品种的质量标准。研发阶段的技术质量规范不能纳入国家药典中，获得生产文号的产品证明其使用安全、疗效可靠、临床需要、工艺合理、标准完善、质量可控方可收载到《中国药典》中，近年来，为规范新产品研发阶段的技术操作，对新产品研发提供前瞻性技术指导，国家药品监督管理部门组织制定了相应的技术指南，目前已出台有关生物制品的技术指导原则30多个。 

国家食品药品监督管理局注册司生物制品处处长尹红章告诉记者，由于生物制品具有特殊性，一直由国家统管，所以在标准方面比较统一，不像药品以前还有地方标准，这就使得生物制品的标准便于管理，易于完善，也因此得以成熟稳定地发展起来。他强调，生物药品标准的提高，一方面要求企业提高其注册标准，另一方面也要注重检测方法和原辅料质量的提高。尤其是企业的注册标准，药品注册司在审批时会加强这方面的工作。修订企业的注册标准，从质量指标、生产工艺、检测方法上全面展开，有利于控制生物药品生产的整个过程。国家药典标准只是一个最基本的标准，而不体现国内国际先进水平。国家药品监管部门允许并鼓励企业标准高于国家标准，这样的产品不仅报批容易，而且比较满足于国家标准的同类产品更具竞争力。 

据悉，中国药品生物制品检定所在国家“863计划”与北京市科委的支持下，已建立了腺病毒、腺相关病毒载体基因治疗药物质量控制标准和检测方法技术平台，可以保证新基因治疗药物安全有效、质量可控。目前国内外采用腺病毒为载体研制的各类基因药物已进入临床试验，其质量标准也都处在研究阶段。 

显然，成熟的质量控制标准的出台将为中国基因制药产业的成长构筑起坚实的安全防护屏障。然而，要让其发挥出有效作用，带动行业发展，则还需企业的积极参与。 

“无论是做基础研究还是应用研究，熟悉国家质量规范都相当重要。作为企业，要依国家质量标准规范研发和生产，以保证产品安全有效，某些指标的实现或许有一定难度，企业也要努力达到。”吴小兵则坦言。 

饶春明告诉记者，目前我国生物制品质量标准已逐渐与国际接轨，但国外先进企业自律性很强，把自己的企业标准定得很高，因而整体水平都比较好。国内企业也要像国外企业那样，不断提高自身标准，同时借鉴国外先进的企业标准，在竞争中争取主动。 

成都生物制品研究所研究员晏子厚表示，国家标准只是一些原则性、指导性的规范，总体上不可能太细。而细节则由企业自行制定，这就是企业的注册标准。企业标准虽然都在国家标准范围之内，但却各有不同，这就会形成产品间的差异化竞争。另外，国标的制定虽然也参照了国外一些标准，但这些参照标准也各有不同。企业产品出口有时会遇到“标准壁垒”，比如某些产品标准可能高于WHO的规定，但却达不到FDA、欧盟等国家和地区的要求，所以企业在制定和执行注册标准时不要只满足于符合国家标准，而更应该提高质量控制水平，参照国外一些发达国家的标准来提高自身产品的质量。