止痛药物市场：“万络后遗症”有了转机

　　近日Prialt和Lyrica的获批使制药企业和研发部门在止痛药领域看到了一线曙光，鼓舞了止痛药领域的研发士气。 

        然而，Prialt和Lyrica都不可能像万络从市场撤回之前那样风光：与万络相比，Prialt和Lyrica被批准的适应症范围受到了很大的限制，由此市场明显变窄，收益大大地降低。 

        如何在止痛药这个广阔的市场中掘金？对成本－效率比进行精准的计算是制药公司目前必须去做的事情之一。缺乏巨额收入可能是未来止痛药研发必需面对的一个问题。 

        2004年12月底，5000万遭受慢性疼痛困扰的美国人听到了一点点的好消息——尽管止痛药心血管不良反应的研究报告接二连三，美国FDA仍然对2个止痛新药（Alan的Prialt和辉瑞的Lyrica）亮起了绿灯。这2个新药都以全新的方式，瞄准特殊的神经元靶点，给慢性疼痛市场带来了一些希望。 

        Prialt 和 Lyrica扮演了新一代止痛药的先锋角色。作为“精确炸弹”，Prialt 和 Lyrica的作用机制是针对细胞耙点来对付某些疼痛。这2个新药的最大优点是其耙点十分精确，不会引起危及大量患者的副作用。这点与COX－2抑制剂如万络等药物相比具有着明显的优势。 

        然而，Prialt 和 Lyrica的研发和上市都经历了冗长而又昂贵的过程，时间和开销都超出了预期。 

        源于一种蜗牛毒液的Prialt于上世纪90年代中期开始研发，Alan于2000年秋季向美国FDA提出上市申请，但FDA出于安全性的考虑，要求Alan重新对Prialt进行临床试验。2004年12月28日，Prialt终于获批，但只被限制用于对吗啡不能耐受的严重疼痛患者。 

        Lyrica是辉瑞抗癫痫药物加巴喷丁（Neurontin）的后续药物。因辉瑞对临床试验进行了调整，Lyrica的上市被延迟了几年。辉瑞原期望将Lyrica定位于为抗癫痫、抗焦虑和止痛药物市场，然而美国FDA只批准了Lyrica用于与神经疼痛有关的糖尿病和带状疱疹。更令辉瑞颓丧的是， Lyrica被规定为属于药品执法部门管制下的药物——Lyrica的市场更小了。有分析家预测，Lyrica最终的年销售将达10亿美元，少于Neurontin销售额（2004年Neurontin的销售额为24亿美元）的一半。

        尽管拥有诸多优势，但由于Prialt 和 Lyrica只被限制在比较小的市场范围内，制药者对类似的靶点疗法的投资信心可能大大降低。


        难舍的巨大“痛市场” 

        尽管面临各种困难，医学专家呼吁药物研究人员不要停止对止痛药物的研究探索。休斯顿一家癌症中心的麻醉学专家Allen W． Burton 说，“止痛类新药还不能满足我们的临床需要，我们对许多顽固性疼痛患者常感束手无策。” 

        目前使用的止痛药主要包括以下两个方面的机制：非甾体类抗炎药物（如布洛芬）和COX－2抑制剂（如万络和西乐葆）的机理是阻断引起疼痛、诱发关节周围炎症的COX酶；麻醉药（如吗啡、可卡因和羟考酮等）阻断大脑中感受疼痛的阿片样受体，用于更加严重的疼痛。

        阿片样止痛药是目前疗效最佳的止痛药，能减轻任何类型的疼痛，但因其成瘾性而大大地限制了该类药物的使用。非甾体类抗炎药也有副作用，最主要的是胃出血；而COX－2抑制剂最近“风靡”心血管不良事件。可以这么说，考虑到药物的安全性，目前几乎乏有止痛药可用。 

        Alan的Prialt没有成瘾的迹象，这一点比阿片类药物有优势。Prialt通过阻断一种将疼痛信号传递到大脑的神经纤维末端的钙通道而止痛。研究人员估计Prialt的疗效可好过吗啡上百倍，然而Prialt同样具有很大的毒性，不能以口服或注射的方法使用。替换的方法是，通过植入导管和泵，在脊髓周围直接注入少量Prialt。此外，美国FDA限制了Prialt的使用，只用于对吗啡不耐受的病人，使Prialt的市场骤缩。据行家估计，在美国约有12万病人需要Prialt。 

        此外，疼痛存在个体差异性，尚乏检测病人遭受疼痛程度的测试方法，多数病人不愿自诉疼痛病情，医生对疼痛少有问及……这一切使得对止痛药的服用管理变得十分复杂。直到近5年，医院内的疼痛治疗指导原则才逐渐建立起来。调查结果显示，至少40％～50％的慢性疼痛（持续3个多月或以上）病人缺乏治疗。2004年，美国人在止痛药物上的支出为180亿美元。 

        痛并发展着：在研的止痛新药 

        Alan和辉瑞的努力无疑给正在面临巨大困扰的止痛药领域带来了希望。Anderson 癌症中心Burton博士说：“Prialt和Lyrica开阔了人们的视野，使人们开始关注阿片类之外的药物。” 

        如今，研究人员已经发现数种与疼痛传导有关的细胞受体和神经通道。Massachusetts 总医院麻醉教授CliffordJ． Woolf表示，要想在中枢神经系统发现既安全又有效的止痛药物十分困难，任何止痛药都必须对其潜在的滥用或成瘾性特征进行检测，这是许多其他类药物不必面对的问题。 

        Prialt的获批给源于有毒物质的止痛药物的开发上市铺开了道路。

        Wex制药公司的Tectin目前处于临床试验阶段。Tectin来源于河豚的致死毒素，能阻断在疼痛信号传导过程中起重要作用的钠通道。

        另外，AlgoRx制药公司正在对一种基于辣椒碱的药物进行研究。辣椒碱通过抑制C神经元止痛。C神经元主要负责钝痛、跳痛和持续疼痛（与急性短暂性刺痛相对）。 

        尼古丁是烟草中发现的化学药物，动物实验证明了尼古丁能够缓解疼痛，但人类使用容易成瘾则是这个药物的缺陷。雅培认准了这些方向，希望能找到定靶于烟碱性受体（烟碱性受体能吸收尼古丁的神经细胞蛋白质）的药物，并能够减轻神经末梢的过度兴奋而不会上瘾。经过10年的时间，雅培公司发现了一个烟碱性受体药物ABT－894，目前正在对该药进行早期的人体试验。雅培神经领域研发主任James P． Sullivan说：“ABT－894能够抑制一系列的神经性疼痛，相信这是一种减轻疼痛的创新机制。目前仍需做进一步试验，以确保今后更好的使用。” 

        然而，ABT－894或其他在研止痛药物还需花数年时间为向美国FDA申请作准备。在COX－2抑制剂系列事件唤醒了人们对药物安全问题的关注后，止痛新药要想获得FDA的批准必将面临更大的困难。 

        １月３日，美国研究人员又公布了一项最新的研究报告。使用非甾体镇痛药对人体小肠产生损害。近期，各类有关镇痛药市场不良反应的报道层出不穷，使消费者对应用镇痛类药品更加担忧。 

         部分非甾体药副作用突出 

        美国研究人员１月３日发布报告称，连续服用布洛芬等非甾体镇痛药达３个月的人中，有７０％多被发现其小肠受到损害。《临床肠胃病学和肝脏病学》杂志报道，非甾体类镇痛药具有解热、镇痛、消炎的作用，通常用于治疗关节炎和头痛。但这种药不能治愈关节炎，只能控制该病。布洛芬、阿司匹林是非甾体类镇痛药的代表，但此前的研究显示，长期服用这两种药可导致胃出血等胃部并发症。 

        还有另一种镇痛药对乙酰氨基酚，但这种药对大多数关节痛病人不起作用。美国研究人员在研究中给２１名调查对象服用了非甾体类镇痛药，给对照组２０人服用了对乙酰氨基酚或其他与关节痛无关的镇痛药或安慰剂，结果发现，服用非甾体镇痛药小组中有７１％的人小肠受到损害，而对照组的这一比例为１０％。 

        目前，虽然镇痛药市场危如累卵，但是许多企业并没有放弃该类药品的研发工作。

         恒瑞发力镇痛药市场 

        近日，由江苏恒瑞医药股份有限公司研发的，具有独立自主知识产权的Ｃｏｘ－２类化学药艾瑞昔布片已经通过一期临床验证。据悉，这是我国首个具有自主知识产权的抗关节炎西药。

        恒瑞医药发展部部长周福强称，公司于１９９９年选择以Ｃｏｘ－２酶抑制剂作为研究对象，２００３年１１月，艾瑞昔布获得《药物临床研究批件》，正式进行一期临床，并于今年１２月末完成一期临床，从目前的临床工作来看，取得了预期中的效果。

        对于该药物是否同样会产生心血管方面的副作用，周称，该药物仅仅通过了一期临床，主要是研究药品的耐受性和药代动力学情况，对于新产品艾瑞昔布片是否同样具有此方面的副作用，目前还无法了解，这些都有待于今后的临床试验。并且，这也是我们下一步临床过程中需要重点观察的方面。 

        周福强介绍，由于该药物还处于临床阶段，因此，到最终上市还有一段距离，还存在很多的可能性。“不过我们之所以选择研发这种药品，还是因为这种药品本身所具有的巨大市场价值，并且经过长期的科研和筛选工作，相信这是一种相对稳定的化学成分。因此，虽然对万络、西乐葆副作用的报道会影响到Ｃｏｘ－２类镇痛药市场目前的发展，但是，我们还是会坚持下一步的临床工作。风险是不可避免的，不过，这也给我们提供了机遇。” 

        据北京协和医院风湿免疫科副主任曾晓峰介绍，任何药物都会具有一定的副作用，一些好的药物也只是副作用小而以，因此，不应该因为万络和西乐葆出现了副作用就将该类药物一概否决，甚至是对Ｃｏｘ－２的研究工作全盘否定。可以肯定一点，目前，治疗关节炎最具疗效的药物，仍然是Ｃｏｘ－２类产品。由于Ｃｏｘ－２类镇痛药毕竟比较新的产品，从发现至今仅仅有十几年时间，关键的问题仍在于后续的临床试验和研发上。 

         默克卷土重来 

        虽然默克公司召回了万络，但是，并没有放弃镇痛药市场。早在２００３年１２月３０日，默克公司就已经向美国ＦＤＡ递交了修改后的关于另一种镇痛药物——Ａｒｃｏｘｉａ的新药申请，其中，还包括提供该药在治疗强直性脊柱炎的疗效数据以及增加心血管安全性数据。

        目前，Ａｒｃｏｘｉａ已经在欧洲、拉丁美洲以及亚太地区共４８个国家上市。在我国也已向国家食品药品监督管理局进行了申报，并且已经进入到临床试验阶段。该药的主要成分为依托昔布，同样属于昔布类药物。由于万络事件的影响，有关Ａｒｃｏｘｉａ安全性、适应性和适应症的临床试验也显得尤为重要。其中，对于心血管疾病方面的临床试验受到了更为密切的观测。 

        据杭州默沙东制药有限公司北京办事处市场服务部主任丁燕宁介绍，公司对新药正在进行全面的研究，其中包括对心血管的长期安全性和全面安全性的研究工作，以监测该药是否存在导致心血管疾病的隐患。 

        默克公司已经于今年１０月底，获得美国食品与药品监督管理局（ＦＤＡ）关于新药Ａｒｃｏｘｉａ申请的批准信。公司总裁高万霆称：“我们相信，Ａｒｃｏｘｉａ具有很大的潜力成为全球众多关节炎疼痛患者有价值的治疗选择。我们计划与ＦＤＡ继续合作，完成新药审批前需要进行的一系列工作。”镇痛药市场的危机，也是企业发展的机遇，只要能够更好地解决产品副作用的问题，该产品将具有巨大的市场发展潜力。