美国FDA陷入信任危机
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时间：2005年01月24日
来源：健康报
英国《金融时报》日前刊登《主人还是仆人：美国药品管理机构受到审查》一文，指出美国药品监管陷入信任危机，美国食品和药物管理局（FDA）被指控与制药业关系过密。
去年8月，为美国食品和药物管理局（FDA）工作的科学家戴维·格雷厄姆首次发出了止痛药万络（Vioxx）可能危害健康的警告，由此引发一场有关药物审批和监督方式的信任危机。在数周内，默克公司的畅销药万络被撤出市场。到12月底时，万络所属的整个cox—2抑制剂类药物的安全性都已受到质疑。美国、英国以及其他欧盟国家的药品管理者都开始对此展开调查。
面对批评，FDA不得不反省自己：这个为保护公众免受不安全药品伤害而设立的机构是否与它本要监督的行业关系太过密切。仍在为FDA工作的格雷厄姆博士说：“FDA辜负了公众的信任，它对新药审批的重视远远高于安全。它实际上是把制药业当做它的客户了。”
这场争论提出了有关美国这个世界上最大药品市场的药物管理的根本问题。它对世界各国的药品管理机构来说也很有意义，因为这些机构中有不少运作方式类似于FDA。
随着政界人士的批评不断升级和媒体的报道日益增多，这场争论使管理者和制药公司都坐立不安。它很可能影响到FDA在未来几周以及独立的学术机构医学研究所在数月内将提出的改革方案。
FDA面临的部分问题是过去它试图让新药迅速进入市场所造成的结果。制药公司为开发新药需投资上亿美元，但它们享有专利，从而能够制定高价并收回成本的时间是有限的。因此，它们急切地想要FDA尽快核准新药。
在制药业的压力之下，国会1992年通过了《处方药生产商付费法》，这项法案后来两度得到修订。它设立了这样的制度：FDA每审查一种药，制药公司都要向它支付费用；而作为交换，公司肯定能很快获得结果，对可能是突破性的药物来说，最短可能只需6个月。
批评者说，这些审批费用造成了一个商业利益压倒科学判断的制度。
当前管理制度的第二个问题是，FDA的决定是以临床试验为基础的，而大多数临床试验都是由制药业提供费用并在其控制之下进行的。批评者说，制药公司对试验的设计、对试验结果的操纵以及对得出负面结果的研究的压制也造成了有利于药品通过审批的倾向。
第三个问题是，药品很少被撤出市场。许多副作用只有在药物获审批后、大量患者长期使用时才被发现。然而FDA用于这种上市之后监督的人力物力要少得多。
制药公司也控制了药品安全管理处所需要的后续研究。对患者的药物反应的大多数监控都是消极被动的，FDA获知的有限的负面反应有90％以上来自制药行业，这意味着医生和独立融资的研究者做得还远远不够。
考虑到制药行业的政治影响力，格雷厄姆博士对目前的改革设想能有多大的意义持怀疑态度。但是，万络的撤出市场和人们对cox—2抑制类药物的怀疑已在社会和政界形成一股新的改革势头。参议员查克·格拉斯利已经表示，FDA的药品安全管理处与它新的药物审批部门必须分离。
要想让局面出现有意义的改观，就必须有更严格的控制措施来避免利益冲突，让审批程序更透明，并对临床试验和审批后的监督实行更有力的监管。
消费者监督机构的西德尼·沃尔夫博士希望废除现在的生产商付费制度。他承认，这将需要大量新的资金。他说：“我希望目前的讨论意味着FDA将开始对除制药商以外的其他人负责。”
FDA2004年药品安全警告回顾（中国医学论坛报）
美国ＦＤＡ药物不良反应监测系统，对上市后的药物进行监控，收集药物不良反应报告，根据这些资料，ＦＤＡ对药品发出安全警告，以引起医务工作者和消费者的注意。现将ＦＤＡ于２００４年在其网站上所发布的部分药品安全警告回顾如下：
对应用ＮＳＡＩＤ的安全建议 美国ＦＤＡ于２００４年１２月发布了关于使用非类固醇类抗炎药（ＮＳＡＩＤ）的新意见，对最近公布的所有相关建议进行了总结。最近发表的临床对照研究结果显示，选择性环氧合酶２（ＣＯＸ－２）抑制剂罗非昔布（万络）、 塞来昔布西乐葆和伐地考昔（Ｂｅｘｔｒａ）有可能增加严重心血管病（心肌梗死和卒中）的发病危险；一项长期临床研究的初步结果也显示，长期使用非选择性ＮＳＡＩＤ萘普生亦有可能增加心血管病发病危险。ＦＤＡ还将继续收集有关资料。
罗非昔布（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ，万络） 由于安全原因默克制药公司宣布自动从全世界市场召回万络，因为罗非昔布可增加心血管病（心肌梗死和卒中）发病危险。罗非昔布是一种选择性ＣＯＸ－２抑制剂， １９９９年５月ＦＤＡ批准其用于缓解骨关节炎的症状和体征，治疗成年人的急性疼痛和痛经，以后又批准其用于缓解成人和儿童类风湿性关节炎的症状和体征。 （２００４年９月）
塞来昔布（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ，西乐葆） ＦＤＡ通知医务人员，根据最新资料，其中包括美国国立卫生研究院ＮＩＨ一项长期预防研究的初步报告，塞来昔布有可能增加心血管病发病危险。ＦＤＡ正在对所有研究资料进行分析，以确定是否需要增加新的限制措施。（２００４年１２月）
伐地考昔ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ ，Ｂｅｘｔｒａ ＦＤＡ公布了关于伐地考昔（一种选择性ＣＯＸ－２抑制剂）副作用的重要新信息；伐地考昔的适应证为骨关节炎、类风湿性关节炎和痛经的治疗。与以往相比，加边框的警告更加强调危及生命的皮肤反应，新增加的警告禁止冠状动脉搭桥术病人使用该药。（２００４年１２月）
萘普生（ｎａｐｒｏｘｅｎ） 在美国国立老年研究所决定停止阿尔茨海默病高危人群的ＮＳＡＩＤ临床研究以后，ＦＤＡ对现有萘普生资料进行了回顾分析。初步结果显示，萘普生有可能增加心血管病发病危险。ＦＤＡ告诫正在使用非处方萘普生制剂的病人要小心遵照说明书应用；剂量不要过大（推荐剂量为２２０ ｍｇ每日２次），如无医师意见疗程不要超过１０天。（２００４年１２月）
英夫利昔单抗（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ， Ｒｅｍｉｃａｄｅ）
ＦＤＡ通知医务人员已对英夫利昔单抗的说明书、标签和处方信息的警告和不良反应部分作了修改。英夫利昔单抗可用于治疗类风湿性关节炎、Ｃｒｏｈｎ病和强直性脊柱炎。上市后报告显示，英夫利昔单抗有严重肝脏毒性，包括急性肝衰、黄疸、肝炎和胆汁郁积；其中某些病人被诊断为自身免疫性肝炎。严重肝脏毒性反应发生在治疗开始后２周～１年以上；已导致某些病人死亡，有些病人需做肝移植。（２００４年１２月）
英夫利昔单抗还可导致白细胞减少、中性粒细胞减少和全血细胞减少（有些病人因此死亡），有的病人还可出现心包积液、皮肤及全身性血管炎。（２００４年７月）
阿托西汀 ａｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ，Ｓｔｒａｔｔｅｒａ
ＦＤＡ通知医务人员阿托西汀的新警告已公布，阿托西汀是一种治疗成人和儿童注意缺陷多动症ＡＤＨＤ的药物。有２例病人（青少年和成人各１例）用阿托西汀数月后出现严重肝损伤，停药后２例病人都完全康复。鉴于上述报告，ＦＤＡ更新了阿托西汀的标签，并附黑体字警告：该药有导致严重肝损伤的可能性。（２００４年１２月）
醋酸甲羟孕酮注射液（Ｄｅｐｏ－Ｐｒｏｖｅｒａ）ＦＤＡ和辉瑞制药公司通知医务人员，已对Ｄｅｐｏ－Ｐｒｏｖｅｒａ处方信息的警告、适应证、使用方法、预防措施和上市后经验部分作了修改，还增加了加边框的警告，Ｄｅｐｏ－Ｐｒｏｖｅｒａ可显著降低骨密度，随应用时间延长，骨丢失量增加，应只有在其他节育方法不够满意时，才采用Ｄｅｐｏ－Ｐｒｏｖｅｒａ进行避孕。（２００４年１１月）
米非司酮 ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ，ＭｉｆｅｐｒｅｘＦＤＡ通知医务人员已对米非司酮处方信息的警告部分作了修改。提醒医务人员米非司酮有可能导致严重感染和出血，甚至可造成病人死亡。（２００４年１１月）
阿达木单抗ａｄａｌｉｍｕｍａｂ ，Ｈｕｍｉｒａ
ＦＤＡ和Ａｂｂｏｔｔ制药公司通知医务人员已对阿达木单抗（治疗类风湿性关节炎药）处方信息的警告部分作了修改。阿达木单抗如与阿那白滞素ａｎａｋｉｎｒａ，白介素受体阻滞剂 合用可导致严重感染；阿达木单抗的其他不良反应还有超敏反应（包括过敏反应）和血液学毒性（包括全血细胞减少和再生障碍性贫血）。（２００４年７月）
利妥昔单抗 ｒｉｔｕｘｉｍａｂ，Ｒｉｔｕｘａｎ
Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ制药公司通知医务人员已对利妥昔单抗处方信息的警告部分作了修改。有报告称，利妥昔单抗可通过激活乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）使某些血液恶性肿瘤患者发生暴发性肝炎、肝衰和死亡。ＨＢＶ感染高危病人应先做检查，然后用该药。在利妥昔单抗治疗期间和治疗后数月内，应密切观察ＨＢＶ携带者是否出现活动性ＨＢＶ感染的临床和实验室征兆以及肝炎的征兆。（２００４年６月）
齐拉西酮 ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ，Ｇｅｏｄｏｎ、利培酮（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ，维思通）、阿立哌唑 ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ，Ａｂｉｌｉｆｙ 、富马酸喹硫平 ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ ｆｕｍａｒａｔｅ，Ｓｅｒｏｑｕｅｌ 、氯氮平 ｃｌｏｚａｐｉｎｅ，Ｃｌｏｚａｒｉｌ、 奥氯平 ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ，Ｚｙｐｒｅｘａ ＦＤＡ通知医务人员已对上述药物标签的警告部分作了修改，因为它们可增加高血糖和糖尿病发病危险。ＦＤＡ要求所有非典型抗精神病药生产厂家在标签中添加这一警告。（２００４年７月、４月、３月、１月）
依诺肝素钠ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ Ｌｅｖｅｎｏｘ ＦＤＡ和安万特制药公司对依诺肝素钠标签的临床药理学、预防措施、剂量和给药方法部分进行了修改。指出严重肾功能减退病人（肌酐清除率＜３０ ｍｌ／ｍｉｎ）需要相应调整剂量，轻～中度肾功能减退病人和低体重病人剂量不必改变，但对后者应密切观察出血症状和体征。（２００４年３月）
贝伐单抗 ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ，Ａｖａｓｔｉｎ
ＦＤＡ和Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ制药公司发布了一项重要的药物警告，因为有证据表明，贝伐单抗可增加严重动脉血栓栓塞事件（包括脑血管意外、心肌梗死、一过性脑缺血发作和心绞痛）发病危险；致死的动脉血栓事件发病危险也有所增加。在对转移结直肠癌病人进行的随机对照研究显示，５氟脲嘧啶（５－ＦＵ）联合化疗加贝伐单抗组病人的严重动脉血栓形成事件发病危险约为对照组的２倍，估计总发生率可达５％。（２００４年４月）
抗抑郁药可增加自杀倾向 ＦＤＡ要求所有抗抑郁药生产厂家修改抗抑郁药的标签，告诫医务人员抗抑郁药有可能增加儿童和青少年的自杀倾向。ＦＤＡ决定发布病人用药指南（ＭｅｄＧｕｉｄｅ）告诉用抗抑郁药的病人这一危险和可以采取的预防措施。（２００４年１０月）
ＦＤＡ要求下述抗抑郁药生产厂家在药品标签中增加下述警告：密切观察用药期间病人（包括儿童、青少年和成人）是否出现抑郁恶化或自杀倾向。这些药包括氟西汀 ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ，百忧解、舍曲林 ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ，Ｚｏｌｏｆｔ、帕罗西汀 ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ，Ｐａｘｉｌ、氟伏沙明 ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ，Ｌｕｖｏｘ、西酞普兰 ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ，Ｃｅｌｅｘａ、依他普仑 ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ，Ｌｅｘａｐｒｏ、安非他酮 （ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ，ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ）、文拉法辛 ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ，Ｅｆｆｅｘｏｒ、奈法唑酮 ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ ，Ｓｅｒｚｏｎｅ和米氮平 ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ，Ｒｅｍｅｒｏｎ。（２００４年３月）
盐酸文法拉辛（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ ＨＣｌ，ｆｆｘｏｒ，Ｅｆｆｘｏｒ ＸＲ） ＦＤＡ和惠氏公司通知医务人员已对文法拉辛（郁复伸）标签的警告、预防措施、剂量和给药方法部分作了修改，告诫医务人员警惕２个重要的安全问题。
妊娠最后三个月胎儿暴露于Ｅｆｆｘｏｒ、其他５羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（ＳＮＲＩ）或选择性５羟色胺再摄取抑制剂（ＳＳＲＩ），新生儿会出现并发症，需长期住院、呼吸支持和管饲，这些并发症可在出生后即刻发生。
患重度抑郁症的成人和儿童，其抑郁症状可能恶化和（或）出现自杀想法和行动。ＦＤＡ建议密切观察应用抗抑郁药的病人是否出现临床恶化和自杀倾向；尤其是治疗初期或剂量改变时。（２００４年５月）
盐酸奈法唑酮ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ ＨＣｌ，Ｓｅｒｚｏｎｅ ＦＤＡ和百时美施贵宝制药公司通知医务人员已对奈法唑酮的适应证、剂量、使用方法和警告部分作了修改。指出在确定抑郁症治疗时要考虑奈法唑酮的肝衰危险。此外，还告诫医务人员和消费者应密切观察使用抗抑郁药的病人是否出现抑郁症状恶化、自杀倾向和提示病人情况恶化的其他症状。（２００４年４月）
盐酸安非他酮ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ ＨＣｌ，Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ，帕罗西汀（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ ＨＣｌ，Ｐａｘｉｌ） ＦＤＡ和葛兰素史克制药公司通知医务人员已对安非他酮和帕罗西汀标签的警告和预防措施部分作了修改。告诫医务人员患偏重性抑郁症的病人（包括成人和儿童）服用安非他酮或帕罗西汀时，抑郁症可能恶化和（或）出现自杀想法和行动。建议医务人员密切观察使用抗抑郁药的病人是否出现临床恶化和自杀倾向，尤其是在治疗初期或改变剂量时。（２００４年４月）
曲唑酮 ｔｒａｚｏｄｏｎｅ ＨＣｌ，Ｄｅｓｙｒｅｌ
ＦＤＡ和百时美施贵宝制药公司通知医务人员已对抗抑郁药曲唑酮说明书的临床药理学和预防措施部分作了修改。体外药物代谢研究提示，曲唑酮与ＣＹＰ３Ａ４抑制剂酮康唑、利托那韦及茚地那韦存在相互作用的可能性。ＣＹＰ３Ａ４抑制剂可显著增加曲唑酮的血浆浓度，从而出现不良反应；因此，如与强ＣＹＰ３Ａ４抑制剂合用，应考虑降低曲唑酮的剂量。相反，卡马西平可降低曲唑酮的血浆浓度；因此与卡马西平合用时，应对病人进行密切监测，以确定是否需适当增加曲唑酮剂量。（２００４年５月）
氧雄龙 ｏｘａｎｄｒｏｌｏｎｅ，Ｏｘａｎｄｒｉｎ
Ｓａｖｉｅｎｔ制药公司通知医务人员，氧雄龙和抗凝药华法林之间存在重要相互作用。氧雄龙系合成睾酮衍生物，可促进体重增加和减轻骨质疏松症病人的骨骼疼痛。氧雄龙与华法林合用可导致意想不到的国际标准化比值（ＩＮＲ）或凝血酶原时间（ＰＴ）显著延长；因此，正在服用华法林的病人如想再用氧雄龙，应大大降低华法林的剂量，以使ＩＮＲ保持在理想水平，减少严重出血危险。（２００４年４月）
马来酸替加色罗ｔｅｇａｓｅｒｏｄ ｍａｌｅａｔｅ，Ｚｅｌｎｏｒｍ ＦＤＡ和诺华制药公司通知医务人员关于替加色罗的重要处方信息和警告。替加色罗Ｚｅｌｎｏｒｍ是５－ＨＴ４受体部分激动剂，适用于以便秘为主的肠易激综合征妇女的短期治疗。上市后信息提示，替加色罗Ｚｅｌｎｏｒｍ可导致严重腹泻和缺血性结肠炎。（２００４年４月）
奈韦拉平 ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ，Ｖｉｒａｍｕｎｅ
ＦＤＡ和勃林格殷格翰制药公司通知医务人员在奈韦拉平的警告中添加了新的安全信息：奈韦拉平有可能产生严重的、危及生命的肝脏毒性，包括暴发性肝炎、胆汁郁积性肝炎、肝坏死和肝衰，出现这些毒性反应时常常伴有皮疹。妇女和ＣＤ４细胞计数较高的病人较易出现肝脏毒性反应。（２００４年１月）
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