表皮生长因子受体(EGFR)信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用。近年来靶向EGFR药物已成为肿瘤治疗的新热点。

        靶向EGFR药物主要有两类:一类是作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),主要包括吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、GW-2016及CI-1033;另一类是作用于受体胞外区的单克隆抗体(MAb),包括西妥昔单抗(cetuximab)、ABX-EGF及EMD  72000等。

        临床研究发现,EGFR靶向药物单药治疗有效率约为20%,但与单纯化疗相比,将TKI类药物与细胞毒类药物联合应用并不能显著改善有效率和生存期;而MAb  类药物西妥昔单抗与伊立替康的联合疗效明显优于单药治疗,有效率分别为22.9%和10.8%(P=0.007),疾病进展时间(TTP)分别为4.1个月和1.5个月(P<0.001)。

        因此,深入研究靶向药物的作用机制,对充分认识不同靶向药物的特性以及指导临床合理用药有重要意义。



        靶向药物EGFR相关作用机制

        早期关于作用机制的研究主要集中在EGFR表达及其下游信号通路方面。

        Cappuzzo  及Han研究发现,吉非替尼对p-AKT阳性、p-ERK阴性的肿瘤疗效最好;而对p-AKT阴性、p-ERK阳性者无效。对吉非替尼较为敏感的患者,如女性、无吸烟史者及细支气管肺泡癌患者等,p-AKT阳性率显著升高。而EGFR靶向药物的敏感性与EGFR和磷酸化表皮生长因子受体(p-  EGFR)的表达水平无关。



        靶向药物EGFR以外作用机制

        Suzuki  研究显示,吉非替尼的作用与癌基因K-ras  的突变状态无相关性,但可能通过上调P27KIP1和P21CIP/WAF1的表达产生细胞G1期阻滞作用。

        Karashima发现,西妥昔单抗治疗后,IL-8  mRNA水平下调,且与微血管密度降低相关;其还可通过抑制MMP-9表达来抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。

        上述研究均未能从根本上解释EGFR靶向药物的作用机制。



        靶向药物的作用与EGFR突变有关

        2004年7月,相继发表在《新英格兰医学杂志》及《科学》上的研究,证明了吉非替尼敏感性与EGFR突变有关。

        Paez对5例吉非替尼治疗有效和4例无效的肿瘤患者进行基因突变分析后发现,无效患者外显子18~21位未突变,而5  例有效患者全部发生EGFR突变。同时EGFR突变也与患者的临床特点相关,腺癌的突变率明显高于其他类型非小细胞肺癌  (21%对2%),女性的突变率明显高于男性(20%对9%),日本患者的突变率明显高于美国患者(26%对2%)。

        Lynch等对9例吉非替尼敏感患者、7例不敏感患者和25例未接受吉非替尼治疗的非小细胞肺癌患者进行了基因测序。9例敏感患者中有8例存在杂合基因突变,而7例不敏感患者未发现上述突变  (P<0.01)。

        随后William发现,erlotinib的疗效与EGFR突变也有关,  7例治疗有效的患者中有5例发生突变,而10例无效的患者均未检测到突变。

        目前,有关EGFR突变与靶向药物疗效关系的研究正在广泛开展,但还有许多问题尚待解决,如西妥昔单抗可以部分恢复肿瘤对化疗的敏感性;在靶向药物疗效不明显的情况下症状却可以明显改善;部分EGFR阴性患者靶向药物治疗有效等,这些是否说明靶向药物还存在其他作用机制仍需进一步研究确定。(http://www.ebiotrade.com/)