一种杀死抗性肿瘤的基因

　　

生物通报道：圣犹大儿童研究医院（St. Jude Children'sResearch Hospital）的研究人员发现一种叫做FOXO1a的基因功能的丧失在最常见的儿童软组织癌症的形成中起到重要作用，并且恢复癌细胞中的这种基因的功能能够抑制癌症。

这种名为腺泡状横纹肌肉瘤（Alveolar Rhabdomyosarcoma，ARMS）的癌症是横纹肌肉瘤的一种形式，它起源于尚未成熟的骨骼肌细胞。这种癌症多见于10~20岁青少年，好发于四肢，尤其前臂、股部，其次为躯干、直肠周围、会阴部。强嗜酸性胞浆和偶见多核巨细胞是其重要诊断特征，纤维性间质可见一些梭形横纹肌细胞，这种病恶性程度高，5年生存率低于20%。

圣犹大的这个研究组发现FOXO1a基因的表达在ARMS中受到了抑制，而且在将这种基因重新引入到ARMS肿瘤细胞中时能够强有力地抑制肿瘤的活动。因此，研究人员推测实验观察到的FOXO1a基因活性的丧失是ARMS发展的关键一步。FOXO1a基因编码叫做FOXO1a的蛋白。这项研究的结果公布在9月12日的Journal of Cell Biology杂志上。

FOXO1a通过活化一种产生caspase-3蛋白的基因来杀死ARMS细胞。Caspase-3在引发细胞凋亡的信号途径中是一个关键的因子。虽然caspase-3在异常的细胞中也能引发凋亡，但是正常的成肌细胞还依赖caspase-3的活性来分化成成熟的肌肉细胞。

新的研究表明，FOXO1a的抑制是ARMS细胞生存和避免caspase-3介导的凋亡发生所必须的，即使是在对放射治疗和化疗产生高度抗性的肿瘤中。Gerard Grosveld博士的研究组之前报道说FOXO1a（也叫做FKHR）是控制成肌细胞分化成肌肉细胞的主控条件因子（EMBO Journal，2003）。

研究人员还发现ARMS中FOXO1a表达能力的丧失与另外一种突变（尤其是染色体易位）共同起作用。在ARMS中，两种由染色体易位产生的可能的融合基因分别叫做PAX3-FOXO1a和PAX7-FOXO1a。易位破坏了两个FOXO1a拷贝中的一个。如果残存的FOXO1a基因接着也无法制造FOXO1a蛋白，那么FOXO1a的缺少和基因易位联合起来导致ARMS。

这些发现表明用于恢复或者增加FOXO1a活性的药物可能通过迫使异常的细胞发生凋亡而成功治疗ARMS。而且，导致ARMS的突变并不发生在类似的肌肉癌ERMS（embryonal rhabdomyosarcoma），因此增加FOXO1a在这些癌细胞中的表达不会使它们发生凋亡。这意味着治疗这两种非常相似的肿瘤需要采取不同的应对策略。（生物通记者杨淑娟）