清华大学冠状病毒研究获新突破（图）

　　

生物通报道：冠状病毒是一个能够导致感冒的病毒家族。在SARS发生期间，这种病毒受到了广泛的关注。SARS疫情过后，有关研制能战胜冠状病毒的抗病毒药剂的工作得到了强化，并且大部分精力被放置在仅这一种病毒身上。

由于冠状病毒的结构和序列变异的非常快，因此使得找到广谱的疫苗非常困难。靶向一种病毒株的疫苗可能无法有效抵抗另外一种病毒株。清华大学生物科学与生物技术系杨海涛、饶子和院士以及上海有机所、上海血液研究所、广州生物医学和卫生研究所、德国Würzburg大学、香港大学等研究机构的研究人员开发出了一种对多种冠状病毒都有效的抗病毒抑制剂。研究的结果公布在9月6日的PLoS Biology杂志上。

研究人员通过联合结构和生物化学分析在主蛋白（Mpro）中结构保守的底物结合区域确定出了一个靶标。由于人类和其他动物没有类似Mpro的蛋白质，因此靶向这个靶标的副作用将会非常低。这个底物结合位点最有潜力作为药物开发的一个靶标，是因为进化上保守的区域不会像病毒基因组的其他部分那样进行高速突变，并因此使抗病毒药物能够维持它们的药效。

杨海涛等人创造出了一种人工合成的Mpro底物，并推测如果他们阻止这种底物接近结合位点，那么就可能抑制这种蛋白酶的能力并可能中止病毒的复制。研究人员还设计出了一种能够与这种蛋白酶紧密结合的合成抑制剂并以它为基础设计出一系列的抑制剂。接着，他们在这些合成抑制剂中寻找出能够快速抑制多种冠状病毒的蛋白酶并使这些冠状病毒无法扩增的化合物。而且，在实验中，这些化合物对人类细胞没有造成明显的损伤。

这项研究开发出的化合物能够抑制新冠状病毒株的Mpro。已经知道这些新的冠状病毒株能引发结膜炎、支气管炎和肺炎。通过确定能够靶向整个冠状病毒家族的药物候选，杨海涛等人进行的这项研究为寻找从感冒到致死性的SARS病毒的抗病毒药物构建了物质基础。（生物通记者杨淑娟）

新闻连接

2003年，SARS在中国大爆发后，以清华大学饶子和教授为首的研究组成功解析了SARS冠状病毒主要毒蛋白酶（3CLｐｒｏ）的三维结构，这是世界上首次解析出SARS冠状病毒蛋白酶的三维结构。SARS病毒蛋白酶的解析成功，对于SARS的防治，具有重要的意义。这一研究成功发表在美国科学院院报（PNAS）上。

人物简介

饶子和，博士，教授，中国科学院院士，博士生导师；清华大学教授，结构生物学实验室主任、中科院生物物理所所长，学术委员会主任、清华大学"蛋白质科学"教育部重点实验室任、中国晶体学会常务理事兼生物大分子委员会主任和中国生物物理学会理事兼生物大分子委员会主任。文章第一作者杨海涛为饶子和院士的博士生。

饶子和院士在做报告

以下附论文原文出处及摘要

Design of Wide-Spectrum Inhibitors Targeting Coronavirus Main Proteases

Haitao Yang^1,2, Weiqing Xie³, Xiaoyu Xue^1,2, Kailin Yang^1,2, Jing Ma^1,2, Wenxue Liang⁴, Qi Zhao^1,2, Zhe Zhou^1,2, Duanqing Pei⁵, John Ziebuhr⁶, Rolf Hilgenfeld⁷, Kwok Yung Yuen⁸, Luet Wong⁹, Guangxia Gao^1,2, Saijuan Chen⁴, Zhu Chen⁴, Dawei Ma^3*, Mark Bartlam^1,2, Zihe Rao^1,2*

1 Tsinghua-IBP Joint Research Group for Structural Biology, Tsinghua University, Beijing, China, 2 National Laboratory of Biomacromolecules, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Beijing, China, 3 State Key Laboratory of Bioorganic and Natural Products Chemistry, Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, China, 4 Shanghai Institute of Hematology, Rui-Jin Hospital affiliated to Shanghai Second Medical University, Shanghai, China, 5 Guangzhou Institute of Biomedicine and Health, Chinese Academy of Sciences, Guangzhou, China, 6 Institute of Virology and Immunology, University of Würzburg, Würzburg, Germany, 7 Institute for Biochemistry, University of Lübeck, Lübeck, Germany, 8 Department of Microbiology, University of Hong Kong, Hong Kong, China, 9 Department of Chemistry, Inorganic Chemistry Laboratory, University of Oxford, Oxford, United Kingdom

The genus Coronavirus contains about 25 species of coronaviruses (CoVs), which are important pathogens causing highly prevalent diseases and often severe or fatal in humans and animals. No licensed specific drugs are available to prevent their infection. Different host receptors for cellular entry, poorly conserved structural proteins (antigens), and the high mutation and recombination rates of CoVs pose a significant problem in the development of wide-spectrum anti-CoV drugs and vaccines. CoV main proteases (M^pros), which are key enzymes in viral gene expression and replication, were revealed to share a highly conservative substrate-recognition pocket by comparison of four crystal structures and a homology model representing all three genetic clusters of the genus Coronavirus. This conclusion was further supported by enzyme activity assays. Mechanism-based irreversible inhibitors were designed, based on this conserved structural region, and a uniform inhibition mechanism was elucidated from the structures of M^pro-inhibitor complexes from severe acute respiratory syndrome-CoV and porcine transmissible gastroenteritis virus. A structure-assisted optimization program has yielded compounds with fast in vitro inactivation of multiple CoV M^pros, potent antiviral activity, and extremely low cellular toxicity in cell-based assays. Further modification could rapidly lead to the discovery of a single agent with clinical potential against existing and possible future emerging CoV-related diseases.

Academic Editor: Pamela Bjorkman, Howard Hughes Medical Institute/California Institute of Technology, United States of America

Received: May 31, 2005; Accepted: July 13, 2005; Published: September 6, 2005

DOI: 10.1371/journal.pbio.0030324