诺贝尔奖得主眼里的RNA世界（完结篇）

　　

诺贝尔奖得主眼里的RNA世界（完整版）

 

生物通报道：2006年诺贝尔科学家已经颁布，其中本年度的诺贝尔化学奖颁发了给在基因转录研究上取得重大成就的罗杰·科恩伯格，而本届生理医学奖则颁发给了RNA干扰的发现者。这颁发的两项大奖都与RNA有关，可见RNA研究的重要性可对它的关注度。生物通编辑特此编译了1989年诺贝尔化学奖得主，科罗拉多州大学的Thomas R. Cech教授亲自撰写的RNA研究综述：开拓RNA的新世界。Thomas R. Cech与耶鲁大学的Sidney Altman教授共享了1989年的诺贝尔化学奖，他们发现了RNA具有催化的特性。该篇综述文章将分为几个部分，生物通将在接下来的几天连续刊出，敬请留意。

 

诺贝尔奖得主撰写的RNA综述（一）

诺贝尔奖得主撰写的RNA综述（二）

 

第三部分（完结篇）

 

RNA干扰

 

2006年诺贝尔奖生理/医学奖颁发给了RNA干扰的两位发现者。RNA干扰现象的发现为遗传研究提供了一种强大的研究手段。

 

在过去的几年里，研究人员目击到双链RNA（dsRNA）在包括人类在内的高等生物体中能够作为一种强大的基因表达调节因子。此前，双链RNA一直处于被忽视状态。

 

尽管我们染色体的DNA也是双链形式的，但是只有DNA的一条链拷贝出RNA，因此产生的RNA通常也是单链形式的。由于它只是光棍一条，因此它会将自己来回折叠成多种复杂的形状。

 

双链RNA主要是作为RNA病毒复制过程中的一个过渡中间物来研究的，这种中间体能告诫细胞开始抗病毒应答，因为毕竟双链RNA是“非自然”的。

 

现在，研究人员并不是那么“不自然”。细胞维持着一个处理外源或内源双链RNA的多步骤途径。

 

一方面，RNA干扰的发现导致人们确定出了许多不编码蛋白质的小分子RNA，这些分子能够调节其他基因的表达。这些microRNA形成广泛的碱基配对的回折结构，然后被RNAi机制所加工。

 

另一方面，科学家已经开发出一些以RNAi为基础的靶向基因失活的新技术。他们蛹一个与目标能配对的序列合成双链RNA，这种双链常被叫做siRNA（小干扰RNA）。然后，他们将这种dsRNA引入细胞中，在哪里，RNAi机器接管并完成基因的失活。因此，RNAi已经成为了解哪个基因对特定分子事件重要的一个强大的工具。而且，科学家认为这种研究工具有可能成为能够直接靶向致病基因的医药品。

---

未来的重大进展：化学水平上的核酶

 

与所有这些新的RNA发现一致，未来重大进展将会是在更详细的化学水平上了解这种原始的核酶如何工作。

 

化学家根据细节的分子的原子结构来思考化学反应，但是多RNA催化活性的研究多年来都规避了结构分析。

 

RNA分子只是不会形成适用于X射线衍射分析所需的很规则的晶体。这个问题首先获得解决的是在更小的能自我分裂的一些核膜身上。这些分析结果揭示出意想不到的复杂折叠模式，并且RNA碱基能够作为质子供体和受体来加速化学反应。

 

2004年底，第一个自我拼接的基因内含子的结构被破解。现在，这种早就推测出的催化金属离子能够被可视化，并且被RNA磷酸基团基团取代，进而磷酸基团有被复杂折叠的RNA链替代。

 

活性位点的金属离子能够通过中和电荷和靶向反应原则，有助于稳定反应的中间态。令人兴奋的是，核糖核酸酶Pribozyme的部分晶体结构已经公布出来。该综述原文出处为诺贝尔奖官方网站，有兴趣观看英文原文的读者可登陆http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/articles/cech/index.html（生物通杨遥）

 

原始核酶的三维结构，自我拼接的四膜虫内含子。绿色核蓝色条带表示RNA两个主要结构域中的RNA骨架的轨道；红色五角星代表活性位点。

---

本文章参考的文献如下

 

1. Nissen, P., Hansen, J., Ban, N., Moore, P.B. & Steitz, T.A. Science 289, 920-930 (2000).

2. Carter, A.P., Clemons, W.M., Brodersen, D.E., Morgan-Warren, R.J., Wimberly, B. & Ramakrishnan, V. Nature 407, 340-348 (2000).

3. Yusupova, G.Z., Yusupov, M.M., Cate, J.H. & Noller, H.F. Cell 106, 233-241 (2001).

4. Bashan A., Agmon I., Zarivach R., Schluenzen F., Harms J., Berisio R., Bartels H., Franceschi F., Auerbach T., Hansen H.A., Kossoy, E., Kessler M., & Yonath, A. Mol. Cell 11, 91-102 (2003).

5. Batey, R.T., Gilbert, S.D. & Montange, R.K. Nature 432, 411-415 (2004).

6. Winkler, W.C., Nahvi, A., Roth, A., Collins, J.A. & Breaker, R.R. Nature 428, 281-286 (2004).

7. Fire, A., Xu, S., Montgomery, M.K., Kostas, S.A., Driver, S., & Mello, C.C. Nature 391, 806-811 (1998).

8. Song, J.-J., Smith, S.K., Hannon, G.J. & Joshua-Tor, L. Science 305, 1434-1437 (2004).

9. Ruvkun, G. Science 294, 797-799 (2001).

10. Ke, A., Zhou, K., Ding, F., Cate, J.H. & Doudna, J.A. Nature 429, 201-205 (2004).

11. Rupert, P.B. & Ferre-D'Amare, A.R. Nature 410, 761-763 (2001).

12. Adams, P.L., Shahley, M.R., Kosek, A.B., Wang, J. & Strobel, S.A. Nature 430, 45-50 (2004).

13. Guo, F., Gooding, A. & Cech, T.R. Mol. Cell 16, 351-362 (2004).

14. Golden, B., Kim, H. & Chase, E. Nat. Struct. & Mol. Biol., in press (2004).

15. Krasilnikov, A.S., Yang, X., Pan, T. & Mondragon, A. Nature 421, 760-764 (2003).