本期《科学》两焦点文章：疾病基因定位与新基因组测序

　　

生物通综合：11月10日的《Science》杂志公布了海胆基因组测序结果，引来了各大媒体杂志争相报道，除此之外，在这一期的研究报告中，有关老年黄斑病变（Age-related Macular Degeneration，简称AMD）的精确基因定位的两篇文章也引起了本领域的密切关注，而且这两篇分别报道都有中国科学家的参予。

发现老年黄斑病变致病基因：HTRA1

来自美国犹他州大学医学院Moran眼科中心（Moran Eye Center），Eccles人类遗传学协会（Eccles Institute of Human Genetics），以及中国四川大学医学院和四川省人民医院等处的研究人员（第一作者为同属于以上单位的Zhenglin Yang）定位了老年黄斑病变（Age-related Macular Degeneration，简称AMD）在人类染色体10q26上的精确基因，这将有助于发展AMD的诊断和治疗。这一研究成果以“Science Express”发表在10月《Science》在线上，同期出版的《Science》周刊一篇来自耶鲁大学流行病与公共健康系，以及香港大学眼科与可视科学系的文章也报道了这个使患湿型AMD风险大为增加的单核苷酸多态性 (SNP)。

老年黄斑病变（Age-related Macular Degeneration，简称AMD）是一种可遗传的视网膜退化病变，患者的黄斑点退化导致中央视觉受损，这种眼疾多55岁左右发病，是老年和高龄人士致盲的主要成因之一。AMD有两种类型：湿型和乾型，其中湿型AMD危害最严重。

AMD部分的致病原因部分是由于继承了易感基因，这方面的研究已经发现AMD基因定位在染色体0q26上，但是精确的基因至今仍然未被识别。

在第一篇文章中，Yang等人对来自犹他州高加索人（白种人）的581个AMD病例和309个正常对照进行了基因分型，发现一个在HTRA1启动子区域的单核苷酸多态性rs11200638最有可能引起AMD在10q26的突变，并且确定人口患病比例为49.3%。同时他们也发现这个HTRA1基因编码一个分泌的热休克丝氨酸蛋白酶，进一步淋巴细胞和视网膜色素上皮细胞也表明这个SNP与HTRA1 mRNA和蛋白的过度表达有关。另外一篇文章中，研究人员通过对一个华人人口群进行分析，同样也在在HTRA1基因中找到了这个使患湿型AMD风险大为增加的SNP（P <10-11），并且认为这是影响湿型AMD的主要遗传因子。

这些研究都为进一步诊断和治疗AMD提供了重要信息，这个突变也有可能成为今后治疗的靶位点。

　海胆基因组测序结果公布

休斯敦贝勒医学院(Baylor College of Medicine，BCM-HGSC)人类基因组测序中心主持的海胆基因组测序计划（Sea Urchin Genome Sequencing Project ,SUGSP)协会，于11月9日宣布完成对紫海胆（Strongylocentrotus purpuratus）基因组的破译、分析工作。结果刊登于11月10日Science杂志。

棘皮动物门大约出现于5.4亿年以前，代表成员包括海胆、海星、海参等。在2.5亿年前二叠纪末期的第三次物种大灭绝后，现代海胆逐步成为棘皮动物门的霸主。棘皮动物是后口动物，它们的原肠胚孔形成肛门，而口部是后来形成的。它们有特殊的五体对称步管结构。由于棘皮动物的胚胎形成方式和脊索动物一样，所以样子虽然看起来原始，但实际上是包括人在内的脊索动物的近亲。因此海胆引起基因组测序人员的重视。

鉴于海胆的进化地位，对海胆基因组测序是生物学领域的一块处女地，此次测序工作填补了基因组测序上的一个空白。研究人员说：“我们了解到人类祖先和昆虫祖先分道扬镳以后的进化事件。”将海胆基因组与人类基因组比对，能够找出哪些人类基因是后进化得来的，哪些基因较为古老，哪些在后口动物祖先出现之后进化较慢，哪些基因在自然选择压力下快速进化，这些信息有助于将来弄清人类每个基因的历史，设计出线虫、人类等动物共同祖先的图谱。

研究人员以加州紫色海胆样本，确定其2万3300个基因。“研究显示，海胆与人类相似的基因、生物学途径比我们预计的还要多好多，”美国国立卫生研究员人类基因组协会主任Francis Collins说，“将海胆基因组与人类基因组、其它模式生物基因组进行比对，能够为研究人类自身基因组结构和功能提供新的线索。”
研究发现：

1 海胆与人类有许多相似基因，但是人类基因数量比较多，提示在海胆与人类分道扬镳后,脊椎动物在进化过程中至少出现过两次全基因组复制。

2 人类有固有性免疫系统和获得性免疫系统。海胆只有很少的获得性免疫系统的基因，但其固有性免疫识别受体比动物的要复杂许多。这些受体基因包括222个Toll样受体、200多个NACHT区富亮氨酸重复蛋白（NACHT domain–leucine-rich repeat proteins，与核苷酸结合寡聚物形成功能域（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）和脊椎动物的NALP蛋白相似）组成的超家族、大量富含半胱氨酸的蛋白（cysteine-rich proteins，CRP）。免疫和造血调节蛋白的类似物先前只在脊索动物发现过，或者这些蛋白的基因只出现于有颚脊椎动物的获得性免疫系统中。这些结果强调了受体的动态利用、免疫识别的复杂性也许是后口动物的基本结构，预示了两侧对称祖先的特征。

3 海胆是胚胎发育研究的模式生物。研究人员利用高通量tiling arrays对胚胎期一直到原常胚期S. purpuratus所表达的全部蛋白的特征进行分析，发现只有一小部分细胞的表达量很低的基因才能够完成全部拼接。至少11，000－12，000基因作用于胚胎发生，用于编码转录因子、信号蛋白和一些经典的细胞骨架蛋白、代谢蛋白。只有一小部分基因用于编码免疫系统蛋白和感受器蛋白。在基因之间的区域中发现了成千上万种小的功能未知的不对称转录本（ranscript）。研究人员在对基因组注释过程中利用这些tiling array数据修正、鉴别几千个基因模型。

4 海胆外表简单，没有耳朵，也没有眼睛，但是其管足（tube foot）上有视觉蛋白，似乎也发挥作用。研究人员说没有想到相同的视觉蛋白，在人类和海胆却分部于结构如此不同的器官上。

“海胆测序向我们揭示了地球生命的潜在信息，”研究人员说，“在生命周期中，相似的基因和蛋白通过作用于不同的途径、不同的数量、不同的时间，使得地球物种如此多样。”

（生物通：张迪）