遗传变异:我们之间的差异可能比想象的还要大

【字体: 时间:2006年11月24日 来源:生物通

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  生物通报道:长久以来,人们一直认为个体之间基因组没有什么差异,99.9%都是相同的。最近霍华德休斯医学院(by Howard Hughes Medical Institute ,HHMI)国际研究学者Stephen W. Scherer带领的研究小组发现,至少10%的人类基因能够改变它们的DNA序列拷贝数,彻底改变了这个常识。

  

生物通报道:长久以来,人们一直认为个体之间基因组没有什么差异,99.9%都是相同的。最近霍华德休斯医学院(by Howard Hughes Medical Institute ,HHMI)国际研究学者Stephen W. Scherer带领的研究小组发现,至少10%的人类基因能够改变它们的DNA序列拷贝数,彻底改变了这个常识。

基因经常以双拷贝形式出现,一半来自于父母。Scherer等发现大约2900个基因(>人类基因组总基因数的10%)的特异DNA片段拷贝数不同。不同拷贝数影响基因的活性,最终影响有机体的功能。

为了更清楚这些变异(variation)对人类进化和疾病的影响程度,Scherer研究小组比对了人类基因组遗传整合图谱(HapMap )中收集的270名亚洲、非洲、欧洲血统的人类DNA样本(这些样本曾经用于寻找基因组中变化的单核苷酸),搜索复制和丢失的基因数量,研究人员将此称拷贝数多态性 (copy number variation,CNV)。研究结果刊登于11月23日Nature。

Scherer是多伦多大学、多伦多儿童医院的一名遗传学家,他率领的研究小组利用以微列阵为基础的基因组扫描技术寻找CNV,这种技术能够寻找至少1000个碱基或者核苷酸中的变异。结果发现每个样本中平均有70个250,000核苷酸左右长度的CNV。总共鉴别出1447个不同的CNV ,跨越了12%的基因组,每个染色体的6-19%都由CNV组成,这比以前所能想象的要广泛的多。

这种变异不仅频繁而且程度惊人。“我们找到了缺失的DNA片段,一些长达百万核苷酸,另一些只有几个核苷酸长,” Scherer说,“过去我们认为如果出现如此大的变异,一定是患病了。但是现在我们发现每个人都有这种(拷贝数)变异。”

研究小组发现至少16%的已知疾病相关的基因,如DiGeorge、Angelman、Williams-Beuren、Prader-Willi syndromes等稀少疾病的相关基因和精神分裂症、白内障、脊肌萎缩症、动脉硬化症等疾病的相关基因都出现在这些CNV中。

在11月23日发表的Nature文章中,Scherer等还将两份基因组图谱——Celera Genomics私人公司提供的图谱和人类基因组计划提供的图谱作了比对,发现上千种差异。

“其他人已经(比对了这两份人类基因组图谱),” Scherer说,“但是他们将这些不同大部分归咎于测序错误。他们不相信所见到的这些变化与测序所用的DNA样本有关”许多差异确实是真实的。

Scherer指出个体基因组序列——对于个体诊断、治疗和预防疾病来说并不遥远。“(对比人类基因组序列以后)就更想知道(个体测序)会得到什么,”他解释说,“文章告诉我们这是很复杂的。”

为了挖掘人类基因组图谱更深层次的价值,研究人员首先应该清楚图谱中丢失了什么,存在多少变异。Scherer说,“我们的运算法则很精微,但如果不重新比对的话很难发现新的东西。”

整个人类基因组据说有30亿个核苷酸。,Scherer在对比Celera和人类基因组测序结果时,发现3千万个核苷酸并不具有代表性,或者拷贝数不同或者方向不同。

发现丰富的DNA变异为研究遗传疾病开辟了新的视野。许多研究人员一直关注小的变异,比如单核苷酸多肽性(single nucleotide polymorphisms ,SNPs)。Scherer说可能如此,但一些疾病更有可能是一段基因的拷贝出现变异引起的。实际上,最近已经有研究将一些变异与肾病、帕金森氏症、阿尔茨海莫氏症、AIDS的易感性联系起来。

这项发现也为进化提供了新的线索。“直到现在,我们研究进化或者是根据小的SNP变化或者是根据在显微镜下可见的大的染色体畸变(chromosomal alterations),因为这些都是可检测的,” Scherer说,“但是现在具有了一组全新的数百万核苷酸的中等程度变异。”

研究人员对人类遗传学的认识发生改变是可喜的,但是仍需要知道这些中等程度的变异意味着什么。假如你比朋友少了一百万个核苷酸,打球的时候会不会稍逊一筹呢?

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