表观遗传和RNAi:两种调节细胞核结构的方式(图)

【字体: 时间:2006年12月12日 来源:生物通

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  生物通报道:核仁位于细胞核异染色质区域,执行细胞最关键的功能——制造核糖体。最近劳伦斯伯克力国家实验室能源部生命科学局研究员Gary Karpen 和 Jamy Peng找到两种调节核仁结构和细胞核其它结构、维持黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)基因组稳定性的途径。研究结果刊登于《Nature Cell Biology》杂志电子版。

  

生物通报道:核仁位于细胞核异染色质区域,执行细胞最关键的功能——制造核糖体。最近劳伦斯伯克力国家实验室能源部生命科学局研究员Gary Karpen 和 Jamy Peng找到两种调节核仁结构和细胞核其它结构、维持黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)基因组稳定性的途径。研究结果刊登于《Nature Cell Biology》杂志电子版。

果蝇基因组和人类基因组有很多相似之处,了解果蝇细胞核结构有助于治疗人类出生缺陷和癌症等疾病。细胞核中各种结构的组织形式对于基因表达有很深的影响,一旦调节失败,包括DNA重复序列甚至整条染色体在内的基因组会异常聚集。

异染色质的表观遗传学

表观遗传学主要是指在DNA序列不发生变化的情况下,通过细胞核的结构和空间重排,控制细胞和有机体的功能。异染色质介导基因沉默、染色体遗传等过程。Karpen 和Peng鉴别出调节异染色质两种重要功能的分子途径。一种是指控制异染色质内和异染色质外的DNA重复序列,另一种是指控制核仁的组织和结构。

许多基因位于密度较低的常染色质中,DNA易被核糖体接近。相反,异染色质密度较高,含有的基因数量很少,其中数量较多的小段重复序列不编码蛋白。最具代表性的异染色质位于染色体末端(与端粒相邻)和染色体着丝粒两侧,其功能是一个值得观注的领域。表观遗传学的根源也来自于基因。研究人员首先鉴别出影响异染色质组织形式的基因,然后寻找这些基因表达的蛋白,最终揭示它们作用于异染色质的机制。

核仁(深蓝)被异染色质包围

研究过程:

先前的果蝇实验已经鉴别出具有抑制基因表达作用的许多基因,即已知的variegation(花斑,各种原因所引起的动植物组织部分区域表型不同)抑制物,被称为Su(vars)。Su(vars)3-9基因家族编码的蛋白对核小体中特定组蛋白进行化学修饰。

Su(var)3-9蛋白在组蛋白H3的第九个氨基酸残基(赖氨酸)加上甲基化基团(甲基化靶标组蛋白代码H5K9,K代表赖氨酸),引起染色质浓缩。

E(var)s基因会增强果蝇中的花斑,通过对H3组蛋白第四个氨基酸残基(赖氨酸)进行乙酰化,开启此位点的染色体,使核糖体更易接近DNA。

Su(var)基因,Su(var)2-5,表达的HP1蛋白通过阻止核糖体接近DNA而沉默基因。

Karpen说:“H3K4加乙酰基和H3K9的去甲基,可以激活基因;H3K4的去乙酰基和H3K9的加甲基,可以沉默基因。”组胺酸不同位点的多重修饰,是除了DNA序列之外的,使染色体功能发生改变的一个重要因素。”

Su(var)3-9发生突变的果蝇,不能表达H3K9甲基化所需蛋白HP1。Karpen 和Peng对这种果蝇进行研究,发现核糖体DNA基因不会被沉默,rDNA增生扩散。重复的DNA开始在细胞核中紊乱分布,正常情况下只有一种形式核仁(核糖体DNA位于异染色质中)的细胞核中开始出现多重核仁。

另一种突变途径——RNA干扰发生突变,会产生相关的结果。RNAi的一种作用是释放Dicer-2酶,将RNA剪为小片段,降解信使RNA,预防基因表达。

Karpen解释说,“RNAi途径是免疫系统抵御病毒DNA和转位子的一种形式。小片段重复序列会以惊人的速度自我扩增,甚至占据整个基因组。”所以还需要一种平衡机制,控制基因复制过程。

因为DNA片段的自我复制需要经过RNA中间媒介,所以可以通过RNA干扰抑制DNA复制,聚集在转录-沉默异染色质中的转位子也会被沉默,Karpen将异染色质称为“转位子的墓地”。

一个正常的果蝇细胞核(左)包含一种正常形式的核仁(粉色)。Su(var)3-9突变的细胞核(中间和右边)具有多种不规则的核仁

表达Dicer-2酶的基因dcr-2,是RNAi途径中的一种关键成分,H3K9甲基也是RNAi过程一种靶标。Karpen和Peng发现带有dcr-2突变的果蝇,具有多重核仁和一些异染色质异常现象,与Su(var)3-9突变效果相似。

调控途径

Su(var)3-9突变和RNAi突变,都会增加染色体外的DNA数量,如细胞核中的小环状重复序列。Karpen和Peng打算研制一种特异机制,利用H3K9甲基化和RNAi途径调节细胞核结构。

H3K9甲基化途径功能正常时,异染色质保持浓缩状态,围绕核糖体DNA的核仁只有一种形式。H3K9甲基化失败,或者是因为Su(var)3-9发生突变,或者是编码HP1蛋白的基因发生突变,或者是RNA干扰能力丧失,都会导致异染色质散开。浓缩的重复的DNA不再保持完整性;DNA重组和修复过程可切割构成染色质的DNA,为染色体外的DNA。如果这些染色体外的环结构含有核糖体DNA,也会加剧核仁的错误排列。

正常HSK9甲基化和RNAi维持异染色质的浓度,导致细胞核具有单一的核仁(上)。当这两种途径发生突变,异染色质去浓缩,重组增加,导致形成染色质外的DNA和多种形式的核仁(下)

奇怪的是,这种紊乱状态不会对机体造成直接的致命威胁。为何这些突变果蝇不会死亡?当受损DNA被发现后,复制和细胞分裂检验点使细胞周期减慢,细胞修复机制移动到损伤点进行修复。在H3K9甲基化发生突变或者RNAi途径发生突变的果蝇中,如果复制检验点功能失活,会导致异常基因组累积,细胞死亡。

这些发现对于基因组稳定性具有广泛的提示作用。Karpen的两个问题是:1在果蝇中的H3K9和RNAi途径是否在人类细胞中也有相似的功能,如果相似,异染色质的错误调节也许是癌症中常见的基因组不稳定的原因之一;2这些途径是怎样影响细胞核中染色体的组织形式的。

Jamy C. Peng和Gary H. Karpen文章中总结到:“H3K9甲基化和RNAi调节核仁结构和重复DNA的稳定性。”(生物通记者 子元)


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