Science：密码子“同义突变”理论颠覆

　　

生物通报道：遗传密码具有简并性，即决定一个氨基酸的密码子大多不止一个，三联体密码子中第三个核苷酸的置换，往往不会改变氨基酸的组成，因此研究人员认为最终得到的蛋白的结构和功能也不会发生变化。这个教条观点也许不久就会被彻底颠覆。美国食品和药品监督局的Chava Kimchi-Sarfaty博士及其同事在上周《Scicnce》一篇文章报道认为，这种“沉默突变”（silent mutations）在特定的环境下，会影响最终翻译出的蛋白的功能。

沉默突变（silent mutation）是指基因中碱基对发生替换，改变了mRNA的密码子，结果蛋白质中相应位点是发生了相同氨基酸的取代，由于氨基酸的序列未发生变化，所以蛋白质仍具有野生型的功能，实际上就是同义突变 。
 
但有些数据却不符合这个假设，比如一种叫做multidrug resistance-1 (MDR-1)的基因，在人类癌细胞中经常可以见到其特殊的沉默突变体的身影。MDR-1翻译的蛋白P-gp，可将化疗药物泵出癌细胞，抑制药物作用。研究人员想知道的是，为什么C3435T沉默突变，比通常的不会影响癌细胞存活率的突变而言，发生的更为频繁。
Kimchi-Sarfaty得到正常MDR-1和携带C3435T突变MDR-1的细胞系，以及分别携带另外两个常伴随C3435T出现的突变（一个是沉默突变，一个非沉默突变但对蛋白的功能没有影响）的MDR-1的细胞系，同时携带两种或三种突变的MDR-1的细胞系。

研究结果显示单一突变没有什么效果：不同版本的基因编码的P-gp蛋白都能够顺利地将药物泵出细胞。携带C3435T突变和另外两个附加突变的MDR-1基因所翻译的蛋白能够更好地将药物排出胞外，延长细胞的寿命。

是否突变P-gp和正常P-gp有相同的氨基酸序列？研究人员感到震惊的是，生化试验证实：突变P-gp的三维空间结构略有不同。Kimchi-Sarfaty说，密码字中出现的沉默突变如果是细胞很少见到的话，会影响核糖体的工作，翻译氨基酸序列的速度减慢，氨基酸序列三维折叠的速度下降，最终三维结构受到影响。细胞也许可以忍受单一的沉默突变，但是不能忍受多重很不常见的密码字。

左图：正常基因表达的P-gp
右图：三重突变得到相同数量的P-gp蛋白，但蛋白的结构和功能都发生变化

Skach认为沉默突变也许会形成“全新概念”。他预言：沉默突变并不沉默，应该另有其意。(生物通报道）

· Kimchi-Sarfaty C., et al. Science, doi:10.1126/science.1135308 (2006).
· Pagani F., et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 102. 6368 - 6372 (2005).