美国“杜氏进行性肌营养不良”基因疗法人类临床试验启动

　　

生物通报道：美国首次用基因疗法治疗杜氏进行性肌营养不良的人类患者临床试验正式开始。通过美国北卡罗莱纳大学Chapel Hill's医学院和美国匹斯堡大学科学家历经20年的不懈研究，旨在论证基因疗法对杜氏进行性肌营养不良患者治疗的安全性和有效性的人类患者临床试验，已于2006年3月28日在美国俄亥俄州立大学附属的哥伦比亚儿童医院正式拉开序幕。

研究者招募了六位杜氏进行性肌营养不良患者，将通过基因载体将外源的抗肌萎缩蛋白基因注射入这些杜氏进行性肌营养不良的肌肉组织（注：由于抗肌萎缩蛋白基因是人染色体上最大的基因，无法完全装入用于基因传递的腺病毒，所以这次被送入的抗肌萎缩蛋白基因是由美国匹斯堡大学华裔科学家XIAO XIAO领导的研究小组研制的截短的，但仍然能维持最基本功能的抗肌萎缩蛋白基因。这一小型化的抗肌萎缩蛋白基因，在对DMD实验鼠的实验中，显示了良好的效果。）

每个接受临床试验的杜氏进行性肌营养不良患者一条手臂的肱二头肌将被注射入外源的截短的抗肌萎缩蛋白基因，而另一条手臂的肱二头肌将被注射入用于进行对照的安慰剂，无论是研究者还是受试者都不知道患者的哪条手臂被注射了外源的抗肌萎缩蛋白基因。注射后的几个星期，将在显微镜下对被注射外源的抗肌萎缩蛋白的肌肉组织进行分析，同时还将进行一系列的身体和患者肌肉力量的测试，以便观察这一基因疗法对杜氏进行性肌营养不良患者是否是安全的，以及外源的微型抗肌萎缩蛋白是否能在杜氏进行性肌营养不良患者的肌肉细胞中持续地表达抗肌萎缩蛋白。

杜氏进行性肌营养不良是由于患者的抗肌萎缩蛋白基因发生突变引起的，表现的症状是患者的肌肉组织呈进行性的萎缩退化，随着时间的推移，患者的肌肉力量不断减弱，在显微镜下能清楚的观察到杜氏进行性肌营养不良患者肌肉组织的改变。杜氏进行性肌营养不良发病于幼年期，大多数患者会在30岁以前因心力衰竭或呼吸肌麻痹而死亡。杜氏进行性肌营养不良患者的基因缺陷发生在X染色体上，是一种伴性隐性遗传，所以绝大多数的患者都是男性。

目前的药物治疗最多只能使杜氏进行性肌营养不良患者肌肉组织退化的速度略微减缓。抗肌萎缩蛋白基因是人体最大的基因，使抗肌萎缩蛋白基因小型化，并且使其拥有相当部分的功能，是目前基因治疗领域的最大的挑战。

这次开展的最新的抗肌萎缩蛋白基因疗法结合了两项最先进的技术，包括使外源的抗肌萎缩蛋白基因小型化和用纳米生物材料进行纳米级的基因传递，后者是腺相关病毒载体的进一步发展，这些特制的生物纳米材料是被设计用来专门递送微型的抗肌萎缩蛋白基因的。

这次基因治疗杜氏进行性肌营养不良的患者临床试验得以实施，是与美国北卡罗莱纳大学药理学教授和北卡大学基因治疗研究中心主任Samulski和他的学生，原北卡罗莱纳大学的博士后，目前美国美国匹斯堡大学人类基因治疗中心和整形外科副教授，华裔科学家XIAO XIAO对此的贡献分不开的。

Samulski是研究进行基因递送的病毒载体的权威，他在上世纪80年代毕业于美国佛罗里达大学，当时他写的毕业论文就是用腺相关病毒作为基因载体来进行基因治疗。Samulski分离出的腺相关病毒2，目前已经被用于襄性纤维化和其他疾病的基因治疗临床试验

1986年Samulski来到匹斯堡大学，成为生物学系的副教授并且拥有了自己的实验室，他带的第一个研究生就是来自中国湖北的XIAO XIAO，XIAO XIAO毕业后与Samulski 经常进行合作研究。

1993年Samulski来到美国北卡罗莱纳大学，成为该大学新的基因治疗研究中心的主任。XIAO XIAO毕业后，先是进入了企业界，然后来到北卡罗莱纳大学Samulski的基因治疗研究中心从事博士后研究。1996年Samulski的研究小组，报告了他们首次用腺相关病毒递送抗肌萎缩蛋白基因进行杜氏进行性肌营养不良实验鼠肌肉细胞中的成功实验。1998年XIAO XIAO又回到了匹斯堡大学，在那里他继续进行肌肉生物学的研究，但是重点已经放在怎样将过大的抗肌萎缩蛋白基因装入腺相关病毒，而他昔日的导师还在继续对腺相关病毒载体进行更加深入的研究。

XIAO XIAO 在匹斯堡大学开发了微型版的抗肌萎缩蛋白，并渴望用基因载体对这一微型的抗肌萎缩蛋白基因进行试验，于是他又于昔日的恩师进行了联系。Samulski说：“抗肌萎缩蛋白就像一个带有桩子的篱笆，他是人体最大的基因，大约占X染色体的1%，XIAO XIAO拔了钉，拆了桩，使得篱笆变得越来越小，同时还要使其保持一定的功能。XIAO XIAO研制了微型版的抗肌萎缩蛋白，并开始寻找进行基因递送的方法。而当时我们已使得我们研制的基因载体，在治疗一种因酶缺陷引起的疾病—Canavan's基因治疗中达到了临床级的水平，当时美国食品和药品管理局已经批准了我们用腺相关病毒基因载体将基因物质送入Canavan's病患者的脑组织中，可以我们的研究已经走上了轨道。XIAO XIAO想知道我们北卡大学基因载体的研究已达到了怎样的水平，我告诉他，我们的基因载体已被应用于Canavan's病的基因治疗临床前实验，并在不断改进，我们正在研究一些适合于进行肌肉组织基因治疗的腺相关病毒载体。”

于是这对师生又开始了紧密的合作，并于2003年合作建立了一家名为Asklepios的生物制药公司，该公司拥有Samulski的腺相关病毒和Xiao的微型版抗肌萎缩蛋白基因的专利。2004年7月美国神经肌肉疾病协会出资160万美元资助该公司所从事的基因治疗杜氏进行性肌营养不良的研究。然后美国俄亥俄大学医学院神经学、小儿科学和病理学教授，美国神经肌肉疾病协会哥伦比亚儿童医院诊所的负责人，哥伦比亚儿童医院神经肌肉疾病研究中心主任Mendell也加入了他们的团队，这次基因治疗将在哥伦比亚儿童医院美国神经肌肉疾病协会诊所进行，Mendell将负责这次临床试验的具体实施Mendell（Mendell是一位出色的临床医生）。

在按照美国食品和药品管理局的要求进行了毒性试验后，证明这种微型抗肌萎缩蛋白的基因治疗是无害的，同时最终能够使杜氏进行性肌营养不良患者获益。美国食品药品管理局于2006年3月3日批准了这项临床实验，这是美国第一次对杜氏进行性肌营养不良患者进行基因治疗的临床试验。

主要的研究者Samulski说：“经过了多年的艰苦的临床前的研究，今天我感到很兴奋，我们终于将这一项能够使杜氏进行性肌营养不良患者受益的研究带入了临床试验，我对这次临床试验充满了信心。”（生物通读者投稿）

编后语：在采编科研动态的报道时，经常会关注一些类似在基因水平上研究疾病致病机理或者基因疗法的进展；生物通也就经常会收到一些病者的来信，有咨询文章出处或者求助国内哪里有进行同样的研究的，也有表示感谢，甚至还有投稿。虽然，生物通的本来的目的是为专业学者提供最新的学术信息，但是这些来信，也不时提醒我们肩负的社会责任。3月31日一位上海读者来信这么写到：“美国在3月29日已经开始了用基因疗法对杜氏进行性肌营养不良患者进行治疗的临床试验,这不但对我们肌病患者来说,是一件大事,其实对整个基因治疗界也是一个大事,但到今天,我还没有在重要的网站上看到这一报道,我已经翻译好了两篇,传给你,不知是否可以刊登,如能刊登将对我们肌病患者这一特弱的群体是一种支持和鼓励.”

惭愧。受困于人手限制，很多想做的事都还来不及做。不过，也是一种鼓励：如果，生物通编译的科研动态文章能让更多国内的专业学者、医生、决策人及时了解和关注有关国外疾病治疗的最新研究动态，为促进和推动国内基因治疗的发展而尽我们的绵薄之力，不是很有意义吗？

一度困扰于某些可鄙的小偷网站不经许可私自转抄生物通的文章和有声讲座，甚至将Copy自生物通的资料，自称是出自“xx谷”，无耻。曾经考虑封闭部分新闻仅供生物通会员独享。现在一想，文章资源的公开，有更重要的社会意义。何必计较得失呢？网络法制总有健全的一天。豁然开朗。