PNAS:血癌对药物产生抗性的原因

【字体: 时间:2006年05月08日 来源:生物通

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生物通报道:白血病分为多种类型,各类型的侵略性和致死性都有差别。那么为什么一些类型比其他类型的侵略性和致死性更强呢?一项新的研究表明,通过分析使一些血细胞失控生长的基因损伤类型,研究人员能够获得有关为什么一些类型白血病更恶毒的新线索。

白血病是一种造血组织的恶性疾病,俗称“血癌”,特点是某一类型的白血病细胞在骨髓或其他造血组织中的肿瘤性增生,可浸润体内各器官、组织、使各个脏器的功能受损,产生相应的症状和体征。 我国白血病患者约为3-4人/10万人口,男性多于女性。

美国霍华德休斯医学院的新发现将可能帮助医生了解为什么一些血癌能够用药物控制,而另外一些则对治疗产生抗性。这项研究的新结果公布在2006年4月17日的PNAS杂志上。

研究人员就两种白血病——CML(慢性骨髓性白血病,能够使用药物Gleevec加以缓解)和ALL(急性成淋巴细胞白血病,对Gleevec发应不理想)进行了研究。

这两种病的一个共同特点是一种叫做BCR-ABL的酶的遗传改变。这种酶的活动能够通过Gleevec进行特异性的抑制。这项新的研究揭示出一种叫做ArF的基因能够导致一些白血病对Gleevec治疗产生抗性。ArF常常在ALL患者中发生突变,而在CML中则没有。

Gleevec疗法是一种靶向治疗药物,并且创造出了血癌治疗的神话。但不幸的是每年约5%的复发率是医生无法控制的。其他的一些研究人员已经发现对Gleevec治疗产生抗性的患者的BCR-ABL酶发生了继发性的突变,从而改变了Gleevec的效果。

目前,能够抑制这些突变形式的BCR-ABL    的药物正在进行进一步的临床试验。CML由一种叫做费城染色体(Philadelphia chromosome)的基因变异导致。这种突变起因于9号染色体和22号染色体的断裂和再次连接。在染色体的交汇点上,连接的DNA创造出BCR-ABL基因,它会导致白细胞的异常生长,从而引发白血病。

这种错误排列的染色体还一些ALL患者中出现。不幸的是,Gleevec这种更具侵略性的疾病形式却显得无能为力。Sherr的研究组想知道其中的原因,并希望能够再次敏化肿瘤细胞对Gleevec治疗的反应。

通过小鼠实验,该研究组发现小鼠白血病细胞的压力反应系统的一种突变能导致肿瘤的生长,即使是在Gleevec存在时。这种突变使得一种叫做Arf的基因功能瘫痪,而这种基因通常帮助抑制癌细胞的生长。虽然Arf基因的突变在CML患者中未观察到,但在ALL患者中的发生率超过30%。

研究人员发现当Arf基因失活时,BCR-ABL使小鼠的ALL侵略性更强。这些小鼠对高剂量的Gleevec治疗没有反应并且死于白血病。虽然这种药物抗性的生物学机理还不完全清除,但是从药物抗性小鼠中移除的肿瘤细胞对Gleevec治疗仍然敏感。因此在小鼠中必然存在一个信号系统使这种细胞对药物产生抗性。(生物通记者杨遥)
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