——研究证明了白血病发生的分子过程

张毅《自然》文章

HHMI：张毅发现一类进行基因调控新蛋白

生物通报道：北卡罗莱纳州大学查佩尔希尔分校（University of North Carolina at Chapel Hill）的一研究证实了一个细胞内的分子过程对于两种常见的白血病的发生至关重要。该发现帮助解释了在癌症发生的过程中，基础的细胞过程是怎样发生错误的，并且有可能作为白血病治疗的新靶标。这一研究成果发表在8月20日的《Nature Cell Biology》杂志的网络版上，并将不久出现在印刷版上。

该研究由北卡罗莱大学医学院生物化学和生物物理学教授、霍华休斯医学研究中心的研究员张毅（Yi Zhang）博士领导的，该研究计划受到了NIH 的资助。

当某种染色体异常破坏控制血细胞形成的基因时，就会导致急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓性白血病（AML）的发生。由于没有这些调控基因的正确指导，骨髓产生的血细胞不能够完全成熟；这些未成熟细胞不能运载重要的营养成分，也不能对抗感染。在这一研究中，研究人员发现了缺陷的染色体产生的蛋白的融合是怎样诱发白血病的发生的，并且找到了一种该过程中起重要作用的酶。

该研究检测了染色体易位（chromosomal translocation）——染色体打断，并与其他的染色体连接的过程。染色体是运载DNA的细胞结构，染色体易位导致了融合蛋白的产生，从而会错误调控某些基因，如一些能导致白血病的基因，并且这是白血病常见的致病原因。在白血病人中发现的最普遍的染色体易位包含了混合谱系白血病基因（mixed lineage leukemia gene，MLL）——AF10是白血病中与MLL相伴的融合蛋白中的一种。

在急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓性白血病（AML）病人中，AF10被证明与另一种蛋白CALM融合。但不知道这种融合是否会导致白血病，并且对CALM-AF10融合导致白血病的可能现在也所知甚少。“该研究的结果为理解这些问题提供了重要的依据。”Zhang说。

Zhang和他的同事证明了在小鼠白血病模型中，CALM-AF10融合对于细胞染色体易位来说是“必需和足够”的。他们同样也发现融合蛋白能上调HoxA5基因，而上调HoxA5基因对于白血病中细胞染色体易位来说是必需的。

上调Hox基因在癌症发生中起着重要作用。Zhang说，“哺乳动物中，Hox基因在胚胎发育中起着重要的作用，它们能帮助设立发育类型。同样它们也会在癌症中发挥重要作用。所以它们的表达在正常情况下是被严谨控制的。”同样研究人员也证实了hDOT1L酶在CALM-AF10融合蛋白上调基因表达过程中也具有重要的作用。

这些发现是建立在Zhang实验室早期工作中发现的MLL-AF10融合蛋白和上调Hox 基因—— HoxA9的酶的基础上的。证明了hDOT1L酶在引起白血病发生的两种融合蛋白中的作用后，Zhang实验室探索了开发靶向hDOT1L酶的药物的可能性。“懂得了白血病发生的分子机制后将在一定程度上有助于药物筛选。” Zhang说。
（生物通：亚历）