TFAM基因敲除构建帕金森小鼠模型

【字体: 时间:2006年08月03日 来源:生物通

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生物通报道:瑞典Karolinska研究所研究人员在努力追踪帕金森氏症的发病原因之一的过程中,通过遗传手段破坏小鼠神经元细胞的“能量工厂”——线粒体,成功构建一种帕金森氏症的小鼠模型。

 

帕金森氏病(PD)是一种主要影响运动的进行性发展的神经系统疾病。帕金森氏病是由于大脑内基底节的能产生多巴胺神经递质的神经细胞被破坏引起的。常见的症状包括肌肉僵直、震颤、运动及平衡障碍甚至记忆力减退痴呆等问题。昔日拳王阿里与帕金森氏症搏斗20多年以来每况愈下,逐渐自闭,据传已生命无多,回想当年在洛杉矶奥运会开幕式上他用哆哆嗦嗦的双手点燃圣火的情景,令人唏嘘。(生物通注释

 

帕金森氏症的发病机理长久以来一直不为人知。基因和环境因素都有可能,但是最近遗传因素的作用受到越来越多的关注。研究证实,有些基因的突变会直接导致疾病,而其他一些突变只是易感因素——增加携带者的发病风险。许多相关基因的共性是与维护线粒体正常功能有关。 

 

过去的研究方法是用神经毒素去杀死小鼠体内产生多巴胺的神经细胞从而作为研究的模型。在本研究中,研究人员仅仅是用遗传方法敲除了小鼠的多巴胺神经细胞基因组中的TFAM基因,由于缺乏TFAM,线粒体不能发挥正常功能。于是这种神经细胞呼吸链受到影响,能量产生明显下降,得到的小鼠模型的发病过程与人类帕金森疾病非常相似。TFAM是隐性基因,经过遗传突变但表观正常的亲代小鼠产下的子代小鼠出生时表现正常,成年后渐渐出现病征,如同人类帕金森患者。新的小鼠模型将有助于药物开发之新治疗方法的研究。

 

Nils-Göran Larsson博士说:“我们发现脑干中产生多巴胺的神经细胞开始缓慢退化。显微镜下,我们可以看见线粒体肿胀,蛋白聚集,可能是alpha-synuclein开始在神经细胞中聚集了。富含alpha-synucleinLewy小体是人类帕金森疾病的显著标志。 

 

Nils-Göran Larsson说:“正如人类患者一样,可以用小鼠缺失的多巴胺前体——左旋多巴(levo-Dopa,生物通注释)治疗这些小鼠,左旋多巴胺是首先流失的多巴胺。相对于其他模型,这些小鼠的发病过程以及脑部的变化都与帕金森氏症患者更为相似,说明遗传风险因素很重要。”

 

Lars Olson 说:“同在人类患者中一样,小鼠模型的多巴胺释放神经元细胞死于特殊的指令。我们希望小鼠模型可以帮助我们理解某些多巴胺释放神经元比其他的细胞更加敏感的机制,以便可以开发药物延迟甚至阻止神经细胞死亡。”(生物通记者宗敏)

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