第二代人类遗传变异单体型图出炉

　　

生物通报道：来自美、加、中、日、英以及尼日利亚六国的研究人员组成的国际人类基因组单体型图谱协会（International HapMap Consortium）在10月18日出版的《自然》杂志上发表了两篇论文，宣告第二代人类遗传变异单体型图（Phase II HapMap）正式出炉，第一阶段的人类遗传变异图谱于2005年底公布。这张图谱上的基因标记数量约为前一图谱的三倍。该成果将为常见人类疾病研究注入强大动力，同时也有望带来更多关于环境因素塑造人类基因组的认识。

 

“国际人类基因组‘单体型图’计划”是继“国际人类基因组计划”之后，人类基因组研究领域的又一重大研究计划。科学家们将在已完成的人类全基因组序列图的基础上，确定人类经世代遗传仍保持完整的始祖板块。以及在不同族群中这些板块的类型与分布。并将这些不同的板块标上标签。

 

获得第二代人类遗传变异单体型图所利用的DNA样本与第一代图完全相同，它们来自世界各地不同人种的270个血液样本。国际单体型图谱协会在论文中指出，第二代单体型图共包括310万个遗传变异，即单核苷酸多态性（SNP），这大约占研究样本共同遗传变异的25%—35%。分辨率更高的遗传变异图谱必定会为科学家利用全基因组关联分析（GWA）进行疾病遗传研究提供更为精确的目标。

 

新的遗传图谱的另一个重要作用是揭示人类进化过程中发生的遗传变异以及具体结构。对比研究显示，每个人种大约10%—30%的同源DNA延伸片断具有共同特征，这表明他们源自同一祖先。同时，新的图谱还让研究人员更精确量化了不同种类人类基因的打乱和重组。

 

研究人员发现，与细胞表面或外部功能相关的蛋白编码基因重组速率较快，尤其是与机体免疫系统相关的基因，它们具有最快的重组速率，比最慢的基因重组速率快6倍。新的图谱还可以帮助确定人类在最近的一段历史中所发生的关键变异。利用新图谱，麻省理工和哈佛大学Broad研究所的研究人员从人类基因组中确定了数百种最新的正向自然选择的痕迹。

 

此前，美国的研究人员曾在7月29日的《自然》杂志上公布了小鼠基因组单体型图谱（将染色体分隔成许多小的片段）。这个单体型图谱首次完整描述了小鼠基因组测序和SNP计划的分析数据。

 

目前，第二代人类遗传变异单体型图已经可以从HapMap数据协调中心获取，网址为：www.hapmap.org。美国NIH的国家生物技术信息中心和日本JSNP数据库也有相关数据地址分别为：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/index.html和http://snp.ims.u-tokyo.ac.jp。

 

2002年10月，中国、美国、英国、日本、加拿大五国代表在美国华盛顿正式启动了这项计划。美国完成31％、日本占25％、英国占24％、加拿大占10％。内地、香港和台湾将合作完成整个国际人类单体型图的10％，负责3号、21号和8号染色体单体型图的绘制。其中，香港大学、香港科技大学和香港中文大学的工作占整个计划的2％，台湾科学家将负责1.5％。“国际人类基因组‘单体型图’计划”将以世界亚、非、欧三大族群为研究对象，三大群体样本各占三分之一。其中，中国汉族将提供一半的亚裔样本，即占世界样品的六分之一。

 

该计划“中国卷”总召集人北京华大基因研究中心主任杨焕明教授说，人类单体型图的绘制，将为不同群体的遗传多态性研究、疾病和遗传关联分析、治病基因和治病因子的确定、药效及副作用和疾病风险的分析、人类起源进化迁徙历史的研究等提供完整的人类基因组信息和有效的研究工具。将为人类常见疾病的研究提供最强大、最经济的工具。

 

台湾“中央研究院”生物医学科学研究所常兰阳博士说，整个计划将在2004年10月份之前基本完成。我们将和上海的国家人类基因组南方中心合作21号染色体和8号染色体短臂单体型图的绘制工作。

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香港科技大学生化系王子晖教授说，内地、香港和台湾的同行第一次一起合作，非常有意义。此次参与这项计划的三所香港大学也得到特区政府在硬件、人才以及资金上的支持。他说，能参与这个生命科学最前沿、对人类整体有所贡献的重大国际合作科研项目，会对各自生物技术发展有很好的推动作用。

大多数常见的疾病，如糖尿病、癌症、中风、心脏病、抑郁症、哮喘等，受众多基因以及环境因子共同作用。尽管任意两个不相关的人的DNA序列有99.9%是一致的，剩下的那0.1%由于包含了遗传上的差异因素而非常重要。这些差异造成人们罹患疾病的不同风险和对药物的不同反应。发现这些与常见疾病相关的DNA序列上的多态位点，是了解引起人类疾病的复杂原因的最重要途径之一。

在基因组中，不同个体的DNA序列上的单个碱基的差异被称作单核苷酸多态性（SNPs）。例如，某些人的染色体上某个位置的碱基是A，而另一些人的染色体的相同位置上的碱基则是G。同一位置上的每个碱基类型叫做一个等位位点。

除性染色体外，每个人体内的染色体都有两份。一个人所拥有的一对等位位点的类型被称作基因型（genotype）。对上述SNP位点而言，一个人的基因型有三种可能性，分别是AA，AG或GG。基因型这一名称即可以指个体的某个SNP的等位位点，也可以指基因组中很多SNPs的等位位点。检定一个人的基因型，被称作基因分型（genotyping）。

人类的所有群体中大约存在一千万个SNP位点，其中稀有的SNP位点的频率至少有1%。相邻SNPs的等位位点倾向于以一个整体遗传给后代。位于染色体上某一区域的一组相关联的SNP等位位点被称作单体型（haplotype）。大多数染色体区域只有少数几个常见的单体型（每个具有至少5%的频率），它们代表了一个群体中人与人之间的大部分多态性。一个染色体区域可以有很多SNP位点，但是只用少数几个标签SNPs，就能够提供该区域内大多数的遗传多态模式。

单体型图将描述人类常见的遗传多态模式。它包括染色体上具有成组紧密关联SNPs的区域，这些区域中的单体型，以及这些单体型的标签SNPs。同时，单体型图还将标示出那些SNP位点关联不紧密的区域。

研究者一般通过比较患者和非患者来发现影响某种疾病例如糖尿病的基因。在两组单体型频率不同的染色体区域，就有可能包含疾病相关基因。理论上，研究者通过对全部一千万个SNP位点都进行基因分型，也能够寻找到这样的区域。但是，目前用这种方法进行检定的成本是过于昂贵。通过单体型图计划将鉴定出20~100万个标签SNP位点，从而提供与一千万个SNP位点大致相同的图谱信息。这样将大幅度地减少成本使研究易于进行。（生物通雪花）