863计划最新文章解析表观遗传学研究进展

【字体: 时间:2007年10月25日 来源:生物通

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  来自北京生命科学研究所,美国普林斯顿大学分子生物学系的研究人员报道了EED与EZH2复合物的晶体结构及功能研究结果,提示可通过设计小分子化合物来干扰其酶活性,从而为药物开发提供依据。这一研究成果公布在《Structure》杂志上。

  

生物通综合:来自北京生命科学研究所,美国普林斯顿大学分子生物学系的研究人员报道了EED与EZH2复合物的晶体结构及功能研究结果,提示可通过设计小分子化合物来干扰其酶活性,从而为药物开发提供依据。这一研究成果公布在《Structure》杂志上。

文章的通讯作者是北京生命科学研究所的柴继杰博士,第一作者是韩志富博士,论文的其他作者还有邢新苗、刘培源、张茵,Princeton大学的胡敏博士。研究在北京生命科学研究所完成,受到科技部863和北京市科委的资助。

表观遗传学是生命科学中一个普遍而又十分重要的新的研究领域。它不仅对基因表达、调控、遗传有重要作用,而且在肿瘤、免疫等许多疾病的发生和防治中亦具有十分重要的意义。它是生命科学中近年来一个研究热点。

表观遗传学领域的一个重要进展是表明在哺乳动物和果蝇中PRC2复合物具有内在的组蛋白甲基转移酶的活性,EED和EZH2复合物是PRC2的核心组分,其它的组分参与酶活性的调节。EED蛋白包含WD40结构域。WD40是一个重要的结构域,参与多种细胞功能的调节,如细胞凋亡、转录抑制等等。

尽管其作为一类非常保守的识别结构域获得了广泛的认可,但是WD40结构域的底部是如何特异性识别它的相互作用的配体目前还不是很清楚。为了解EED蛋白是如何特异的识别EZH2并调节其酶活性,研究人员解析了EED与EZH2复合物的晶体结构。结构的解析揭示EED是通过其WD40结构域的底部去识别EZH2,并且识别的基序在EZH1和E(Z)中非常保守,结合结构指导的突变试验结果,研究人员确定了在识别中起重要作用的氨基酸。这些结果将有助与我们理解其它的包含WD40结构域的蛋白是如何特异性识别其配体。根据这些结构结果,研究人员也提出了EED可能参与EZH2酶活性的调节的机制。这些结果也提示可能通过设计小分子化合物来干扰其酶活性,从而为药物开发提供依据。

原文摘要:
Structure, Vol 15, 1306-1315, 16 October 2007
Structural Basis of EZH2 Recognition by EED
Abstract

附:
柴继杰 博士,研究员 
E-mail:chaijijie@nibs.ac.cn 

教育经历
1987年 大连轻工业学院化学工程系学士 

1997年 中国协和医科大学药物分析学博士 


工作经历
2004 中国北京生命科学研究所工作
1999 美国普林斯顿大学分子生物学系做博士后
1997-1999 中国科学院生物物理研究所做博士后

研究概述: 
本实验室关注并研究在生物学及药学应用中的重要大分子的结构与功能。主要通过蛋白晶体衍射的方法及一些生物、生化方面的手段阐述这些生物大分子在结构和功能上的联系。我们并不局限于已建立的研究框架,拟与北京生命科学研究所的其他研究小组合作,在今后的工作中开展一些联合研究项目。 

一个正进行的研究方向将关注专职吞噬细胞(professional phagocytes)对调亡细胞的识别途径。近十年来大量的工作已对调亡调控的机制做了详尽的研究。相对的,在细胞调亡后如何去除调亡的细胞残体的问题并没得到关注。(此问题并不是不重要)如果在此环节出现问题将造成炎症反应的异常持续和自身免疫的出现。在吞噬细胞消除调亡的细胞体的过程中,第一步反应是调亡的细胞体和处于调亡过程中的细胞表面出现如磷脂酰丝氨酸(PS)等可被各种吞噬细胞上的受体识别的发出“eat-me”信号的信号分子。近年来的研究发现这一识别过程并不仅仅是此类信号分子与吞噬细胞受体的简单结合。实际上,一类可被其他吞噬细胞的受体识别的桥联分子(bridging molecule)如Annexin I(Anx I)也参与了识别过程。除此,我们还将对“don’t-eat-me”信号的识别机制及溶血磷脂酰胆碱(LPC)等“find-me”信号的产生和调控机制进行研究。前者存于正常细胞,保证这些非调亡的细胞不被错误吞噬;后者为调亡细胞所产生。

是本实验室的另一个研究目标是吞噬细胞识别和吞噬调亡细胞的信号调控的分子机制。前人在线虫(C. elegans)的遗传学筛选工作中发现七个基因产物分别隶属于两条功能上冗余的信号转导系统参与了清除调亡细胞体过程。其中一条信号系统为CED-2/ced-5/CED-12/CED10,这条信号系统保守的存于哺乳类中,其同源信号系统为CrkII/Dock180/ELMO/RAC,我门将从蛋白三维结构的尺度研究这条信号系统的活化和调控机制。


访《组蛋白去甲基化酶JHDM1晶体结构研究》课题组负责人柴继杰
科技日报

“那就是柴继杰博士”,在位于昌平区中关村生命科学园的北京生命科学研究所的食堂里,生命科学研究所技术合作与发展办公室的王涛指着一位正在进餐的年轻人告诉记者。远远望去,他坐在一大群年轻人中间,像个学生。 

柴继杰是北京生命科学研究所柴继杰实验室的首席研究员,一个有着5年普林斯顿大学分子生物学系的研究经历,每天至少要在实验室呆上12个小时,自称是“crazyscientist”(疯狂的科学家)。 

“你们为什么选择这样一个课题?”尽管有些唐突,记者还是单刀直入地发问。 

“因为它是当前生物研究领域的热点问题。”谈起他们所研究的课题,柴继杰多少显得有点兴奋,“我们这个研究属于表观遗传学范畴。表观遗传学对基因表达、调控、遗传有重要作用,从而在肿瘤、免疫等许多疾病的发生和防治中具有十分重要的意义。它是生命科学中近年来的一个突出进展,具有十分广泛深刻的研究和应用前景。” 

据介绍,表观遗传学是近年来在遗传学中兴起的一个新的具有深远意义的前沿学科,主要研究在没有DNA序列变化的基础上基因表达的可遗传性的改变。 

柴继杰说,组蛋白甲基化是表观遗传修饰方式中的一种。既往认为组蛋白甲基化是稳定的表观遗传标记,而组蛋白去甲基化酶的发现对这一观点提出了挑战,也为进一步深入研究组蛋白修饰提供了新的途径。 

“JmjC蛋白是最近证明具有组蛋白赖氨酸去甲基化酶活性的一类蛋白。”柴继杰说,目前证实组蛋白甲基化与去甲基化失平衡与肿瘤发生相关,组蛋白赖氨酸去甲基化酶有可能成为一个新的抗肿瘤治疗靶标。所以,“我们的选题紧跟国际前沿。” 

当谈及这个项目的研究意义时,柴继杰说,JHDM1蛋白是第一个被发现含有JmjC结构域的组蛋白去甲基化酶,它能够特异性地除去组蛋白H3赖氨酸36位二甲基化和一甲基化修饰,但是不能去除H3赖氨酸36位三甲基化修饰。 

“如果能从原子水平上揭示JHDM1蛋白家族的催化机理,决定其选择特异性的分子基础,必将加深我们对组蛋白去甲基化作用在肿瘤发生、生长发育中的作用。同时对于设计小分子抑制剂和药物的开发提供重要依据。”他说。 

柴继杰说,通过大量的尝试,我们获得了适合与X射线晶体衍射分析用的JHDM1A酶自身及其与α-酮戊二酸复合物的晶体(这是蛋白质结构解析中最关键的步骤)。通过对解出的晶体结构的对比分析及基于结构指导的功能实验结果(与北京生命科学研究所质谱中心合作),我们发现α-酮戊二酸结合以后JHDM1A蛋白中活性中心附近的一段柔性肽段发生明显的构像变化,而这种变化对于其发挥去甲基化活性至关重要。同时结构与功能分析提示位于活性中心高度保守的S145对于区分不同的赖氨酸甲基化程度起重要作用。 

“这些结果对于加深理解依赖于铁和α-酮戊二酸作为辅因子的去甲基化酶机理有重要意义。同时活性中心构像的阐明对于设计抗相关疾病的药物提供了结构依据。”柴继杰最后强调说。

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