华裔博导最新小RNA研究成果登上《自然》

来自杜克大学医学院细胞生物学系，耶鲁大学医学院耶鲁干细胞中心及细胞生物学系的研究人员发现了不同于已知的表观遗传沉默中的Piwi和RNA介导的沉默途径的功能——他们识别出了果蝇中12,903个piRNAs（Piwi-interacting RNAs ），并描述了其特征，提出Piwi能促进了异染色质中常染色质特性，以及其转录活性。这一研究成果公布在《Nature》杂志上。

　　

生物通报道：来自杜克大学医学院细胞生物学系，耶鲁大学医学院耶鲁干细胞中心及细胞生物学系的研究人员发现了不同于已知的表观遗传沉默中的Piwi和RNA介导的沉默途径的功能——他们识别出了果蝇中12,903个piRNAs（Piwi-interacting RNAs ），并描述了其特征，首次提出piRNAs在基因功能调控方面扮演着重要角色。这一研究成果公布在《Nature》杂志上。

领导此次研究的是杜克大学最年轻的一位终身教授，去年被聘为耶鲁大学干细胞项目主任的林海帆教授，其早年毕业于复旦大学，为首届复旦奖学金得主。之后于康奈尔大学攻读博士，期间开辟了一个与导师研究方向截然不同的课题，由此发现第一个启动胚胎细胞分裂的基因。这些研究成果被广泛报道。94年获9所大学聘请任教，受聘于杜克大学。多次回国学术交流，在中国科学院、北京大学、清华大学、复旦大学、厦门大学、上海第二医科大学访问讲学。曾受朱镕基总理等国家领导人接见，2006年8月又入选浙江省的“为国服务十大杰出海外留学人士”。

2006年，冷泉港实验室及洛克菲勒大学的研究人员发表在6月4日的《Nature》网络版上提出了piRNAs的概念，他们发现了数千种不同的哺乳动物小分子RNA的一个新成员——piRNAs（Piwi-interacting RNAs），该种小RNA在小鼠精子发育中普遍存在，并起到了重要作用。

紧接着林海帆教授领导的研究小组发现了在精子形成（spermiogenesis）过程中大量表达的非编码小RNA——PIWI-interacting RNAs (piRNAs)，这说明在胞质核蛋白（cytosolic ribonucleoprotein）和多核糖体片段（polysomal fractions）中MIWI与piRNAs，以及mRNA有关联。这些研究成果陆续发表在美国国家科学院院刊PNAS及《Current Biology》上。

细胞间期核中染色质可分为异染色质（heterochromatin）和常染色质（euchromatin）。常染色质是进行活跃转录的部位，呈疏松的环状，电镜下表现为浅染；易被核酸酶在一些敏感的位点（hypersensitive sites）降解。异染色质的特点是：在间期核中处于凝缩状态，无转录活性，也叫非活动染色质(inactive chromatin)；是遗传惰性区；在细胞周期中表现为晚复制、早凝缩，即异固缩现象(heteropycnosis)。

在异染色质中包含了大量富集转座子（transposon）和高度重复的序列，研究发现果蝇异染色质组成和转录沉默与Piwi（P-element induced wimpy testis），以及重复siRNA（repeat-associated small interfering RNAs ，rasiRNAs）相关。但是rasiRNA表达中的Piwi的作用，和异染色质沉默的功能仍然不得而知。

在这篇文章中，研究人员识别出了果蝇中12,903个Piwi作用RNAs（Piwi-interacting RNAs ，piRNAs），并描述了其特征，认为rasiRNAs属于piRNAs的一个亚集。同时研究人员也发现Piwi能促进染色体3的右臂上次尾端粒（subtelomeric）异染色质（也称为端粒相关序列，TAS，即全称为3R-TAS）上常染色质组蛋白修饰，以及piRNA的转录。

林表示，“这对于干细胞维持自我更新是十分重要的，这些小RNAs也许能为研究干细胞的行为，以及其它疾病相关的生物过程提供新的工具。”

进一步研究发现piwi突变型中3R-TAS失去了常染色体组蛋白修饰，而且3R-TAS1 piRNA和3R-TAS上一种whiter受体基因的表达也受到了抑制。而P element插入到3R-TAS1 piRNA编码序列下游的128碱基对位置则可以逆转3R-TAS的常染色体组蛋白修饰，以及piwi突变型中3R-TAS1 piRNA的表达。

这些研究说明Piwi促进了3R-TAS异染色质中常染色质特性，以及其转录活性，这不同于已知的表观遗传沉默中的Piwi和RNA介导的沉默途径的功能，研究人员也指出这些活性功能也许是通过3R-TAS1 piRNA相互作用获得，而且对于生殖干细胞（germline stem-cell）的维持是必要的。

林认为，“这项发现揭示了piRNAs，以及垃圾DNA在干细胞分裂过程中起着令人惊讶的作用”，“鞭策生物学家寻找隐藏在占基因组99％的垃圾DNA后的秘密。”
（生物通：张迪）

原文摘要：
Nature advance online publication 21 October 2007 |
doi:10.1038/nature06263; Published online 21 October 2007
An epigenetic activation role of Piwi and a Piwi-associated piRNA in Drosophila melanogaster
『Abstract』

异染色质heterochromatin 最近异染色质一词提得很多。原来它只是细胞形态学上的名词，即指在细胞周期的所有各个阶段，可被碱性染料深染的染色质（异固缩），但现在则是从蝗虫精母细胞的X染色体开始把从分裂前中期到中期浅染或褪色的（负异固缩）染色质也都称为异染色质。与此相反，间期核中染色较淡，分裂中期染色较深的染色质称为常染色质。B染色体、性染色体，以及某些特定染色体组等等，这类染色体几乎全部为异染色体，还有着丝粒附近，核仁形成区端部小粒等，仅染色体上一定部位的特定染色体区段，也是异染色质。现在已知，异染色质区段时常染色质相比，其DNA复制的时期较晚，相当于一般细胞周期中的S期末尾（晚复制型）。但最近也发现有早期复制型的异染色质。但不论那一类异染色质，DNA复制极快，极短时间即告完成。如用电子显微镜观察，可以看到异染色质部位的染色丝只是在为时极短的合成DNA的S期才解旋分散，而在其他各期则取固缩型的结构。由此可见，最初以对碱性染料亲和性不同而取名的异染色质。实际上在DNA合成时期以及存在形态上也显有差异。所以也可把异染色质区定义为与常染色质周期不同（allocyclie）的部位。异染色质还可进而分为专性异染色质和兼性异染色质，前者包含有GC含量较高的DNA，后者则具有大量的组蛋白。

林海帆，这个听上去和看上去都颇具文人气质的名字却笼罩在生物科学荣耀的光环里：

1978-1982年就读于复旦大学生化系，为首届复旦奖学金得主。84-90年在Cornell攻读博士，期间开辟了一个与导师研究方向截然不同的课题，由此发现第一个启动胚胎细胞分裂的基因。这些研究成果被广泛报道。

94年获9所大学聘请任教，受聘于杜克大学。应邀为《nature》《遗传学年鉴》等顶尖学术刊物撰写过论文。应邀主持过8个国际性学术会议专题，在61个美国全国性和国际性学术会议作过报告。多次回国学术交流，在中国科学院、北京大学、清华大学、复旦大学、厦门大学、上海第二医科大学访问讲学。

在美期间，13次获得高层次学术嘉奖，包括Packard科学与工程奖，美国癌症研究会青年教授研究奖和Basil O'Connor青年学者奖。曾受朱镕基总理等国家领导人接见。

今年8月又人选了浙江省的“为国服务十大杰出海外留学人士”，并且于9月被聘为耶鲁大学干细胞项目主任......

这个出生在洞头县北岙镇一个不同寻常的家庭的科学家少年时尝进了辛酸苦辣：由于他的外公林环岛烈士是革命先驱、侨领，杰出的新闻、教育、文化工作者和社会活动家，而他的爷爷年轻时在上海滩当过码头工人，也许每次回乡带着一点积攒而稍有几分阔绰，在那红卫兵小将说了算的年代，他爷爷的工人身份竟突然变为“恶霸”身份。爷爷的身份变故，使一直生活在外公家的林海帆亦逃脱不了被株连命运。

1987年国家正式恢复高考制度，他辞去代课教师工作，在不到3个月的时间里，发奋学习，以优异的成绩考上复旦大学生物系。1983年美国向中国招收公派留学生，这是多少学子的梦想。北大、复旦等我国各名校的学子开始了激烈的角逐，几轮考试后，林海帆专业成绩全国第二名，综合成绩全国第一名，被美国著名的康奈尔大学录取。

1984年年仅21岁的林海帆在康奈尔大学攻读博士学位，在研究中，他发现了第一个起动胚胎细胞分裂的基因及遗传调控机理。这些成果在Cell，Nature与《冷泉港论文集》等权威刊物上发表。他的博士毕业论文《关于YA第一个母体效劳应基因的控制胚胎发育研究》，在美国学术界引起轰动，定为美国当年最出色的遗传学博士论文，获1990年度美国最佳博士论文奖第一名，刊发于世界学术界最具权威的《细胞》杂志，这是华人科学家首次在《细胞》杂志上发表的论文。

之后他频频获奖：2000年成为杜克大学最为年轻的一位终身教授，多次获得学术嘉奖，包括连续五年获得“珍·可芬·查尔斯特誉博士后”奖，被评为全美“十大科学家”之一，美国十大科学家奖与工程师最高奖之一的Packard科学与工程奖，美国癌症研究会青年教授研究奖和Basilo Connor青年博导奖。

而且林海帆也从来没有忘记过祖国，他多次应邀回国在中科院、中国军事医学科学院、北大、清华、复旦、厦门等大学访问讲学，指导国内同行，建立现代化生物研究课题、审核科研规划等等。2001年他回国帮助中国军事医学科学院、广州中山大学医学院等地建立干细胞基因移植研究机构和医疗技术规程；2002年他组织在美的华裔博导，成立报国行动队，为祖国建立“科技希望工程”。