艾滋疫苗研发怎能偃旗息鼓？

　　日前，被科学界广泛寄予厚望的艾滋病候选疫苗——复制缺陷型Ad5腺病毒载体疫苗（简称Ad5载体疫苗）Ⅱb期临床试验宣告失败，这个消息让世界各地的艾滋病疫苗研究人员感到震惊。之后出版的美国《科学》杂志称：“艾滋病疫苗的研究遭到了一次致命的打击”。  

        对此，中国医学科学院/北京协和医学院艾滋病研究中心主任、国家“973”计划艾滋病研究项目首席科学家张林琦教授却表示，失败是成功之母，面对任何艰难的挑战，科学的道路从来就没有过一帆风顺，只有拥有强烈的责任心、执著的信念，通过科学的方法，脚踏实地、勇于创新、不畏失败，才能最终取胜艾滋病。 



        研制疫苗迫在眉睫

        艾滋病在全球流行极具破坏性。联合国艾滋病规划署（UNAIDS）和世界卫生组织（WHO）联合发布最新报告指出，仅2006年，全球有290万人死于艾滋病，有430万人感染上艾滋病病毒（HIV）。全球现有感染总人数高达3950万人。艾滋病疫苗将是遏制艾滋病蔓延最有效、最关键的预防手段。  

        张林琦教授解释说，此次试验失败的疫苗由美国国立卫生研究院过敏症和传染病研究所、艾滋病疫苗试验联盟及美国默克公司三方合作在北美和南非先后进行。科学界曾对该疫苗寄予了极大的期望，因为这种疫苗是用全新方法研制的，它不像绝大多数传统疫苗那样激活针对HIV的抗体，而是专门诱导体内免疫系统的杀伤T淋巴细胞反应，并且此前在猴子身上显示出良好的免疫效果。

        科学界曾乐观地认为，即使这种艾滋病疫苗无法保护接触者不被感染，但至少应该可以降低HIV在感染者体内的复制速率及其复制水平，但此疫苗未在人体内显示出期望的效果。对其中期安全性数据分析显示，该疫苗既不能保护志愿者免遭HIV的侵害，也不能降低感染者体内的病毒载量。这的确令科学界十分惊讶，并十分失望。

        张林琦教授表示，导致该疫苗失败的原因还不清楚，需要全面分析试验数据后才能得出确切的结论。只有有关该疫苗研究更多更新的试验数据公布后，科学界才能做出客观和准确的评价。

        他介绍说，目前世界范围内进入临床试验的艾滋病疫苗有30余种，大多处在Ⅰ~Ⅱ期临床试验阶段。疫苗的种类包括腺病毒载体疫苗、痘病毒载体疫苗、DNA载体疫苗等，其中绝大多数疫苗的设计思路与Ad5载体疫苗大同小异，均以诱导杀伤T淋巴细胞反应为主要目标。我国目前开展的艾滋病疫苗策略，其中一部分也是诱导T细胞免疫。Ad5载体疫苗的失败，意味着采取这类技术策略的艾滋病疫苗前景黯淡，科研人员亟须新的思路和方法，来重新规划和制定艾滋病疫苗的研究策略和方向。 



        “屡战屡败”原因何在

        至今还没有一种艾滋病疫苗被试验证明能够预防和治疗艾滋病。为什么艾滋病疫苗研究“屡战屡败”呢？张林琦教授认为，原因是多方面的。

        首先，HIV的高度变异性给疫苗的研制带来重重困难。HIV是靠感染人体并在体内大量复制而繁衍生存的。病毒在自我复制过程中，不是100%精确，导致所复制病毒的基因和蛋白序列与最初的病毒不同。一个候选疫苗从开始研究到开始大规模的临床试验往往需要几年的时间，而此时疫苗的效力也许已经和HIV在基因和蛋白序列上不相匹配了。

        HIV不仅仅在不同个体之间大相径庭，而且在同一个体内也具有多样性，这就使免疫系统很难对机体内所有的HIV产生有效的免疫反应。虽然免疫反应可能对一些病毒有效，但仍有许多其他的病毒可以“逃逸”免疫反应的识别和抑制，感染者体内病毒也可能因变异而产生对抗病毒药物的耐药性。我们现在并不清楚艾滋病疫苗是否对感染者体内不同的病毒都具有保护作用，如何研制广谱艾滋病疫苗是科学界面临的最大挑战。

        张林琦教授继续谈到，这次失败的疫苗曾在猴子实验中取得了非常明显的免疫保护效果，即它不仅能防止猴子被感染，而且即使被感染，疫苗也可以降低猴子体内的病毒水平。但为什么动物身上有这么好的反应却在人身上没有呢？应当看到，动物模型本身就是一种模型，猴子在各方面虽然与人十分接近，但毕竟不是人，任何动物模型本身都有缺陷，所反映出来的生物学现象和机制并不完全和人一致，只能作为一个参考。目前，我们仍然还没有找到一个理想的、可以“信赖”的动物模型，这也成为制约艾滋病疫苗研究的一个“瓶颈”。

        此外，科研人员对免疫反应与疾病进程的相关性了解不足，HIV传播和发病机制尚未被完全阐明等，都使得艾滋病疫苗的研发缺乏准确和可靠的科学基础。张林琦教授表示，用“望山跑死马”和“跟着感觉走”来通俗地描述当前的艾滋病疫苗研发现状，是比较客观的。 



       未来研究路在何方

        张林琦教授强调，要遏制艾滋病疫情的大肆蔓延，预防性艾滋病疫苗仍然是最大的希望，不能因为Ad5载体疫苗的失败而放弃艾滋病疫苗研究。理想的预防性疫苗应该是安全、有效、实用和经济的。在疫苗研究技术路线和策略的选择上，Ad5载体疫苗的失败，提示我们下一步应将重点放在诱导HIV抗体产生的疫苗研制，或者诱导细胞介导免疫反应与诱导抗体产生两种作用叠加的疫苗上。同时，需要找到一个能够最大真实反应疫苗保护效力的动物模型。国际合作应该着眼于候选疫苗的设计和临床前功效的测试，从而在质量和数量上选择最好的候选疫苗进入人体试验，避免目前艾滋病疫苗研发过程中不必要的重复和由于仓促上马人体试验而导致的巨大浪费。全社会和科研人员一定要清醒地认识到，开发一个有效的艾滋病疫苗是一项长期、充满挑战性的工作，艾滋病疫苗的研究需要更多的革新，需要新颖、大胆的思路和方法，包括借鉴其他研究领域的成果和思路。  

        今年，科技部批准启动“973”计划项目“人类免疫缺陷病毒生物学和免疫应答机制研究”。该研究针对国际上艾滋病基础和临床研究的重点和难点，结合我国艾滋病的特点，将对HIV生物学和人体免疫应答机制及两者之间的相互作用关系展开全方位的系统研究和有重点的探索，通过在分子水平上解析HIV和免疫系统的相互作用关系，鉴别和阐明免疫反应中有效免疫应答的分子基础等，其中的主要目的，就是为艾滋病药物和疫苗的研发提供坚实的理论基础和科学方法。

        尽管艾滋病防治应该是全方位的，包括教育、预防、治疗和关怀等，但是研制一种安全、有效的预防性疫苗是终结该疾病流行的最有效途径。张林琦教授表示，研制艾滋病疫苗之路再难走，也需要全世界科研人员继续深入探索下去。　 



       相关链接：瑞典开发艾滋病疫苗

        日前，世界著名研究机构瑞典卡罗林斯卡学院的科研人员宣布，他们期待能在今后二三年内获得一种能有效抵抗艾滋病病毒（HIV）的疫苗。

        他们在研究中集中攻克了两个难点。首先，针对HIV是一种十分复杂的病毒，有好几种亚种的情况，研究人员决定研制一种能够抵抗多种HIV的疫苗，以保护人类不受在非洲和欧洲流传最广的艾HIV亚种的感染。其次，与过去研究的疫苗不同，这种新疫苗能与另一种可增强患者免疫反应的疫苗互为补充。

        这项由卡罗林斯卡学院与瑞典传染病控制研究所合作的研究项目，将两种类型的疫苗结合起来。患者先服用数剂从世界范围内流传的数种HIV的基因中提取的疫苗，之后，马上再服用第二种能够扩大免疫反应的疫苗。第二种疫苗含有一种经过接种的病毒，是由美国国立卫生研究院制造的，并赠送给瑞典的研究项目使用。

        临床试验表明，接种这种疫苗的40名志愿者中，97%的人出现了艾滋病免疫反应。目前，这种疫苗正在坦桑尼亚60名志愿者身上进行试验。研究人员表示，第一和第二阶段的试验显示，该疫苗的前景令人乐观。2008年，该研究项目将进入大规模临床试验，这一过程预计要持续两年。最后阶段是将确定疫苗保护功能的等级。

        瑞典南部隆德大学微生物和病毒学部的有关专家认为，这种疫苗给抑制HIV传播提供了新希望。专家认为，卡罗林斯卡学院的项目与默克公司研制的疫苗有许多不同之处，例如，在默克实验室研制的疫苗中，一种不同的病毒带有HIV-1基因，它的剂型一和剂型二已经使用；而卡罗林斯卡学院使用了3种初始剂型，含有HIV-1的各种不同亚种，同时还有第二种旨在增强免疫反应的疫苗。