罗雪莲博士最新《Cell》文章解析关键细胞周期过程

　　

生物通报道：来自德州大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）药理学系，生物化学系的研究人员在细胞周期研究过程中获得了重要的细胞分裂调控基因Mad2（有丝分裂阻滞缺陷蛋白2，mitotic arrest deficient protein 2）与p31^comet复合物的晶体结构，从而揭示出p31^comet作为一种^“anti-Mad2^”，利用Mad2的两种状态行为抑制了其活性。这对于了解细胞周期纺锤体检测点的调控，以及细胞因子的相互作用提供了重要的信息。这一研究成果公布在《Cell》杂志上。

文章的通讯作者是德州大学西南医学中心的罗雪莲博士，其早年毕业与北京大学，现任德州大学西南医学中心药理学系副教授。

细胞周期的运转主要是各种cyclin和CDK在不同时相的相互作用下推动的。p53对细胞周期的阻滞就是通过其下游靶基因表达产物与各种cyclin和CDK相互作用来实现的。有丝分裂阻滞缺陷蛋白MDA1可与Cdc20竞争性结合MDA2，释放出Cdc20，促进APC (anaphase-promoting complex)的活化。APC与微管直接相互作用并促进微管聚合，形成纺锤体，促进细胞从G2期进入M期。p53上调GADD45的表达，抑制MAD1的表达，二者协同，将细胞周期阻滞在G2/M期。

其中纺锤体检测点信号的状态依赖于两个相互对立的动力学过程之间的平衡，即对细胞分裂调控基因Mad2（有丝分裂阻滞缺陷蛋白2，mitotic arrest deficient protein 2）高度不寻常的两种状态行为的调控。在有丝分裂过程中，一个Mad1-Mad2核心复合物通过Mad2的聚合作用捕捉胞质中Mad2，释放出Cdc20，从而促进检测点活性。

之前的研究发现一种细胞因子p31^comet 能通过结合到Mad1或Cdc20上抑制检测点，导致Mad2活性被降低，促进了Mad2-Cdc20复合物的分离。在这篇文章中，研究人员报道了Mad2-p31^comet复合物的晶体结构，从中研究人员发现Mad2 C末端区域——负责不同Mad2 conformers的重新排列——是p31^comet绑定的一个主要结构决定因素，这解释了p31^comet针对Mad1-或Cdc20-bound Mad2的特异性。

并且研究人员也发现p31^comet折叠与Mad2十分相似，p31^comet也与Mad2二聚相互作用有关。因此研究人员认为p31^comet作为一种^“anti-Mad2^”，利用Mad2的两种状态行为抑制了其活性。
（生物通：张迪）

原文摘要：
Cell, Vol 131, 744-755, 16 November 2007
p31comet Blocks Mad2 Activation through Structural Mimicry
『Abstract』

p53如何阻滞细胞周期？

细胞周期的运转主要是各种cyclin和CDK在不同时相的相互作用下推动的。p53对细胞周期的阻滞就是通过其下游靶基因表达产物与各种cyclin和CDK相互作用来实现的。

hCDC4b蛋白是泛素连接酶SCF复合体中四个亚单位之一。SCF复合体介导在细胞由G0期进入G1期时发挥关键作用的cyclin E的降解。通过上调hCDC4b的表达来负性调节cyclin E，p53将细胞周期进程阻滞在G0/G1期。
p21蛋白是CDK2、CDK4的抑制子，与其结合，阻止Cyclin E/Cdk2、Cyclin D1/Cdk4复合物形成，RB不能被磷酸化，从而阻止转录因子E2F从复合物RB/E2F中解离；p21也可直接与E2F或增殖细胞核抗原PCNA结合。p53上调p21的表达，从而抑制了DNA复制及细胞周期继续运转所需基因的表达，将细胞周期阻滞在G1/S期。

p53上调p21的表达还有其他的作用。继上调p21的表达之后，p53始能下调Bcl2等基因的表达。若敲除了p21基因，活化的p53不再下调任何下游靶基因的表达。

GADD45（growth arrest and DNA damage 45）蛋白作用于CDK1，CDC2，阻止复合物Cyclin B1/Cdk1的形成，同时造成Cyclin B1的核外运和降解，结果纺锤体不能形成或不能移动，阻止细胞从G2期进入M期。有丝分裂阻滞缺陷蛋白MDA1可与Cdc20竞争性结合MDA2，释放出Cdc20，促进APC (anaphase-promoting complex)的活化。APC与微管直接相互作用并促进微管聚合，形成纺锤体，促进细胞从G2期进入M期。p53上调GADD45的表达，抑制MAD1的表达，二者协同，将细胞周期阻滞在G2/M期。

附：
Xuelian Luo, Ph.D.

Academic Title: Assistant Professor
Primary Appointment: Pharmacology
School: Graduate School of Biomedical Sciences

EDUCATION

1990 Peking University - China
B.S. Chemistry
1997 Tufts University
Ph.D. Biochemistry

FELLOWSHIPS

1997 - 1999 Harvard Medical School
Biochemistry and Biophysics
1999 - 2001 UT Southwestern
Biochemistry and Biophysics

HONORS AND AWARDS

2003 National Cancer Institute
Howard Temin Award, 2003-2008